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        探討額顳葉癡呆患者載脂蛋白E基因與糖脂代謝水平的關(guān)系

        2018-10-12 11:21:08白宏英
        關(guān)鍵詞:糖脂顳葉胰島素

        肖 瀟, 白宏英, 李 楠

        額顳葉癡呆是一種隱匿性發(fā)作性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病,是僅次于阿爾茲海默病的第二大早發(fā)型癡呆[1]。額顳葉癡呆主要臨床表現(xiàn)可有性格、行為異常和語言功能障礙等。目前額顳葉癡呆主要分為3種臨床類型[2]:行為異常型額顳葉癡呆(bvFTD),運(yùn)動性非流暢性失語(PNFA),語義性癡呆(SD)。其中bvFTD是最常見類型,飲食異常是診斷bvFTD的主要標(biāo)準(zhǔn)之一[3],其可能會導(dǎo)致脂代謝及糖代謝異常。近年來有研究發(fā)現(xiàn),高血壓、糖調(diào)節(jié)受損、糖尿病、高脂血癥,都是認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素,尤其是血脂異常,對認(rèn)知障礙的影響巨大,血脂中的不同成分對認(rèn)知障礙的影響不同,可以據(jù)此指導(dǎo)臨床治療。國外已有針對不同類型癡呆患者的代謝水平的研究[4~6],國內(nèi)關(guān)于ApoE 基因與FTD患者糖脂代謝水平關(guān)系的研究尚未見相關(guān)報(bào)道。本研究旨在探討不同APOE基因型對FTD患者糖脂代謝水平的影響。

        1 資料與方法

        1.1 研究對象 選擇2016年10月~2018年2月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院及鄭州大學(xué)附屬中心醫(yī)院就診并診斷為FTD的患者31例,男性10例,女性21例,平均年齡(64.03±3.613)歲,F(xiàn)TD診斷符合McKhann GM等2001年提出的FTD臨床診斷指南及2011年修訂的FTD行為障礙診斷指南,確診患者經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)科醫(yī)師及神經(jīng)心理醫(yī)師評估。同一時(shí)期,入選正常對照組的19例成員為在本院體檢科體檢的年齡相仿的健康成人,男7例,女12例,平均年齡(64.55±6.75)歲。兩組成員在性別、年齡方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,因此具有可比性。所有成員簽署知情同意書。所有研究對象均于本院影像科行3.0T核磁共振檢查除外顱內(nèi)其他病變。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

        1.2 研究方法

        1.2.1 臨床資料收集 采集癡呆患者和正常對照組一般情況,主要包括性別、年齡、發(fā)病年齡、既往史、文化程度、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、家族史等,癡呆患者一般情況由其護(hù)理人員進(jìn)行完善。進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)檢查,包括簡易智能量表(MMSE) 、改良Addenbrooke認(rèn)知評價(jià)量表(ACE-R)、臨床癡呆評定量表 (CDR)、劍橋行為評定量表 (CBI),物體記憶測驗(yàn)(FOM) 、Hachinski缺血量表(HIS)評分、漢密爾頓抑郁量表評分、日常生活能力量表(ADL) 等。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重的錐體外系的改變;(2)腦卒中病史;(3)癲癇病史;(4)酒精中毒史;(5)嚴(yán)重的顱腦外傷史;(6)房顫病史;(7)既往使用降脂藥物(如他汀類藥物);(8)既往使用糖尿病藥物等。

        1.2.2 DNA提取及ApoE基因型測定 抽取各研究對象清晨空腹血4~5 ml,提取DNA,采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增載脂蛋白E基因片段。

        1.2.3 生化指標(biāo)測定 所有組成員均于清晨空腹安靜狀態(tài)下,經(jīng)肘靜脈采靜脈血約4 ml,分離血清,于我院檢驗(yàn)科采用日立7170全自動生化儀分析測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、血糖、血清胰島素水平。其中,TC、TG采用終點(diǎn)法測定,HDL-c及LDL-c采用酶法測定,所有檢測均于樣本采集當(dāng)天完成。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用 SPSS 18.0軟件進(jìn)行分析,正態(tài)分布計(jì)量資料獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)分析,非參數(shù)資料用秩和檢驗(yàn)分析。3組定量資料的差異采用單因素方差分析法比較,率的比較采用卡方檢驗(yàn)和Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié) 果

        表1~表3可見,本研究FTD組31例,對照組19例,兩組成員的性別、年齡、吸煙史、飲酒史均無差異(P<0.05),說明本研究的樣本來源具有良好的代表性。FTD組患者的平均發(fā)病年齡為(60.14±3.465)歲,平均患病時(shí)間為(3.83±1.502)年,F(xiàn)TD組和對照組的家族史差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.647,P=0.03)。FTD組患者的ACE-R評分較對照組偏低(P<0.01),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FTD組患者的CDR評分平均值為(1.67±0.662)分,與對照組相比較高(P<0.01),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        表2可見,F(xiàn)TD組及對照組ApoE等位基因及基因型分布,兩組ApoEε4等位基因頻率比較差異顯著(χ2=6.210,P=0.043),其中對照組的ApoEε2等位基因頻率高于FTD組(P<0.01),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        表1 FTD 及對照組的一般情況[n( %)]

        與對照組比較*P<0.05;△P<0.01;▽P<0.05;ACE-R:改良Addenbrooke認(rèn)知評價(jià)量表,CDR:臨床癡呆評定量表

        表2 FTD 及對照組ApoE 等位基因分布[n( %)]

        與對照組比較*P<0.05、△P<0.05

        血漿各項(xiàng)生化代謝指標(biāo)的測定結(jié)果見表3,3組研究對象的總膽固醇(正常值:3.0~5.5 mmol/L),低密度脂蛋白膽固醇(正常值<3.5 mmol/L)相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組FTD患者的甘油三酯水平,ApoEε4(+)組(1.865±0.184)mmol/L,ApoEε4(-)組(1.854±0.124)mmol/L,均高于對照組甘油三酯水平(P<0.01),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ApoEε4(+)組患者的外周胰島素水平(12.220±1.20)mU/L,與對照組相比差異較大。ApoEε4(+)組患者高密度脂蛋白膽固醇水平(0.997±0.151)mmol/L,與ApoEε4(-)組相比較低(P<0.05),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;ApoEε4(+)組患者空腹血糖水平(6.126±0.853)mmol/L以及外周血胰島素水平(12.220±1.20)mU/L,與ApoEε4(-)組相比較高(P<0.05),且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        表3 不同基因型FTD及對照組糖脂代謝結(jié)果

        與對照組比較,①、②、 ⑥P<0.05;與ApoEε4-組比較,③、④、 ⑤P<0.05

        3 討 論

        FTD患者中APOEε4基因攜帶者的糖脂代謝與非APOEε4基因攜帶者及健康對照組對比具有顯著差異,提示ApoEε4基因可能加重FTD患者飲食異常的癥狀。Rubino等[7]研究表明,與正常對照組相比,F(xiàn)TD患者的ApoEε4基因頻率較高,這與本研究結(jié)果相一致,同時(shí)也印證了國內(nèi)一項(xiàng)相關(guān)研究[8],由可以推斷,ApoEε4可能作為FTD的疾病修飾因子,增加某些亞型的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[9]。本研究中,F(xiàn)TD患者ApoEε2基因頻率與對照組比較差異較大,有研究[10]表明,ApoEε2可做為癡呆相關(guān)保護(hù)因子,但國外也有研究[9]表明ApoEε2基因頻率與癡呆發(fā)病率無明顯相關(guān)性,該研究支持ApoE基因型可以作為FTD的一個(gè)疾病修飾因子的觀點(diǎn)。

        本研究表明,與ApoEε4(-)的FTD患者相比,ApoEε4(+)的FTD患者的HDL-c較低,空腹血糖、外周血胰島素水平較高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示ApoEε4(+)的FTD患者多數(shù)存在胰島素抵抗現(xiàn)象,且ApoEε4基因與FTD患者飲食行為異常的特征可能存在相關(guān)性,這與Byrd等[9]研究相一致。有研究[11]發(fā)現(xiàn),與語義性癡呆相比,行為異常型額顳葉癡呆患者的TG、HDL-c、外周血胰島素水平均有顯著差異,對其護(hù)理者進(jìn)行飲食習(xí)慣調(diào)查問卷及劍橋行為評定量表后發(fā)現(xiàn),行為異常型額顳葉癡呆患者更喜甜食,存在食物偏好改變、暴飲暴食等[12]。本研究對額顳葉癡呆患者是否攜帶ApoEε4基因進(jìn)行分組,發(fā)現(xiàn)ApoEε4(+)FTD患者HDL-c較低,空腹血糖、外周血胰島素水平較高,可能存在ApoEε4(+)FTD患者更喜甜食、增加碳水化合物攝入量和飲食行為改變等。有研究[6、13]表明,眶額葉皮質(zhì)、島葉腹側(cè)及紋狀體萎縮導(dǎo)致FTD患者味覺及飲食異常,而且HDL降低,外周胰島素抵抗現(xiàn)象均與飲食結(jié)構(gòu)異常有關(guān),因此本研究提示ApoEε4可能加重FTD患者眶額葉皮質(zhì)、島葉腹側(cè)及紋狀體萎縮。國外一項(xiàng)研究[14]顯示了ApoEε4與FTD患者行為異常癥狀具有劑量依賴性。ApoE基因上游刺激因子1(USF1)一些單核苷酸多態(tài)性(SNPs)在癡呆患者中高表達(dá)[15],可據(jù)此進(jìn)一步研究。但本研究中FTD患者與正常對照組的TC、LDL-c水平相比無顯著差異。因一部分FTD患者無固定照料人員,未對其進(jìn)行飲食習(xí)慣調(diào)查問卷及劍橋行為評定量表測定,未對患者進(jìn)行基于體素的形態(tài)學(xué)分析(VBM),且本研究病例數(shù)較少,該結(jié)果尚不能說明ApoE4等位基因?qū)TD患者糖脂代謝產(chǎn)生的影響,需要擴(kuò)大研究樣本量。

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