秦楠 成君 王偉炳

結(jié)核病是嚴(yán)重威脅人類健康的傳染性疾病之一，中國結(jié)核病患者例數(shù)僅次于印度和印度尼西亞，居全球第三位[1]。隨著我國社會老齡化程度的加劇，加之老年結(jié)核病患者免疫功能減退、病情隱匿、并發(fā)癥多，老年結(jié)核病發(fā)病率呈上升趨勢。2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，≥65歲的結(jié)核病患者占8%，其中老年涂陽患者例數(shù)占涂陽患者總例數(shù)的28.6%，是全人群涂陽患病率的3.6倍[2]。我國老年結(jié)核病疫情嚴(yán)峻，老年結(jié)核病的防治工作必須得到更多重視。積極預(yù)防、早期診斷、合理治療成為我國結(jié)核病控制過程中必不可少的重要環(huán)節(jié)。筆者對影響老年人群患結(jié)核病的危險因素進(jìn)行總結(jié)，有助于探索防控策略及措施，旨在為全國范圍內(nèi)開展老年人結(jié)核病研究和制定政策措施提供借鑒和依據(jù)。

影響老年結(jié)核病發(fā)病的危險因素

人體感染結(jié)核分枝桿菌后，多數(shù)由于自身抵抗力強等原因，結(jié)核分枝桿菌長期處于休眠狀態(tài)，并無臨床表現(xiàn)。老年人群由于胸腺退化、T淋巴細(xì)胞增殖及活性減弱，導(dǎo)致由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能衰退[3]，成為結(jié)核病的易感人群。此外，患糖尿病、吸煙、男性、既往有結(jié)核病病史及結(jié)核病患者密切接觸史也是老年人罹患結(jié)核病的危險因素。

一﹑糖尿病

Kuo等[4]研究顯示，在年齡≥65歲的老年男性人群中，患有2型糖尿病的患者肺結(jié)核的發(fā)病率明顯高于非糖尿病患者(RR=1.23；95%CI：1.03～1.48)。朱紅和王建華[5]開展的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病情的嚴(yán)重程度與老年人群結(jié)核病患病風(fēng)險呈正相關(guān)(OR=1.520；95%CI：1.018～2.270)。Leung等[6]研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制水平較差[糖化血紅蛋白(HbA1c)控制較差]可明顯增加患結(jié)核病的風(fēng)險。動物實驗證實了可能的機制，即感染結(jié)核分枝桿菌同時患有糖尿病的小鼠體內(nèi)，輔助性T淋巴細(xì)胞1(Th1)型細(xì)胞因子明顯增加，同時對適應(yīng)性的免疫應(yīng)答存在初始延遲，包括γ-干擾素(IFN-γ)參與的細(xì)胞免疫應(yīng)答，細(xì)菌從肺組織到淋巴的傳播等[7]?；颊哐禽^高時，HbA1c水平也相應(yīng)增加，容易引起低氧血癥的發(fā)生，從而引發(fā)靜脈系統(tǒng)CO2分壓升高，更有利于結(jié)核分枝桿菌的生長[8]。

二、吸煙

Velayutham等[9]對老年結(jié)核病患者與較年輕的結(jié)核病患者的比較研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙是增加老年人群患結(jié)核病的危險因素之一(P<0.001；OR=1.41；95%CI：1.22～1.64)。在Arora和Bedi[10]的研究中也有相似的結(jié)論。吸煙增加老年結(jié)核病患病風(fēng)險的可能機制包括，煙草的長期吸入改變了呼吸道黏膜纖毛對吸入物質(zhì)的清除功能[11-12]，進(jìn)而促進(jìn)了細(xì)菌對呼吸道上皮細(xì)胞的黏附；增加了肺泡的通透性，對體液和細(xì)胞免疫有一定的抑制作用。

三、性別

Oshi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，老年結(jié)核病患者中存在明顯的性別差異，其中男性患者較多，男女構(gòu)成比分別為64.2%和35.8%(P=0.043)。老年男性患有結(jié)核病的比例較高，可能是由于女性體內(nèi)一些生化作用降低了結(jié)核分枝桿菌感染的風(fēng)險；在獲得衛(wèi)生服務(wù)的同時，女性有較低的社會經(jīng)濟(jì)障礙；男性在社會上接觸面較廣，暴露于結(jié)核分枝桿菌感染的可能性更高[14-15]。老年人群作為結(jié)核病的易感人群，尤其是患有糖尿病、惡性腫瘤等導(dǎo)致免疫功能受損的患者，在日常生活中應(yīng)提高自我保護(hù)意識，盡可能降低患結(jié)核病的風(fēng)險。

四、結(jié)核病既往史

Chan-Yeung等[16]在對老年人患結(jié)核病的多因素logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病的既往史是影響老年人患結(jié)核病的危險因素(P<0.001；OR=1.66；95%CI：1.30～2.12)。祖麗婭·沙塔爾[17]在對烏魯木齊市老年人肺結(jié)核影響因素的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病病史是影響老年人患結(jié)核病的危險因素之一(P<0.001；OR=84.483；95%CI：37.183～191.951)。胡嘉等[18]研究也有相似的結(jié)論。因此，對既往有結(jié)核病病史的老年人應(yīng)當(dāng)給予更多的關(guān)注，對其采取健康宣傳教育，加強公共衛(wèi)生服務(wù)措施，降低復(fù)發(fā)率。

五、結(jié)核病密切接觸史

肺結(jié)核患者的密切接觸者是肺結(jié)核的高危人群，老年人由于自身免疫力降低，長期接觸肺結(jié)核患者容易導(dǎo)致結(jié)核病的發(fā)生。謝欣等[19]對上海市菌陽肺結(jié)核患者密切接觸者的調(diào)查研究顯示，60歲及以上的老年人群作為肺結(jié)核患者的密切接觸者，發(fā)生潛伏感染的風(fēng)險是60歲以下患者的3.9倍。Noertjojo等[20]對香港地區(qū)肺結(jié)核患者密切接觸者的調(diào)查結(jié)果顯示，60歲以上老年人群是各年齡組中結(jié)核病檢出率最高人群，檢出率為3347/10萬(95%CI：1456/10萬～6489/10萬)。Behr等[21]研究顯示，密切接觸者作為肺結(jié)核的易感人群，可能是由于近期傳播所致。因此，做好結(jié)核病患者密切接觸者的健康教育和主動篩查是控制結(jié)核病的重要措施。

老年結(jié)核病的主動篩查策略及效果

老年人群為結(jié)核病患者中的重點人群，但該人群往往對結(jié)核病的認(rèn)知存在局限，且可能行動不便，同時在該人群中結(jié)核病癥狀較為隱匿，常造成結(jié)核病漏診、誤診，延誤最佳治療時間，加重病情。目前，我國肺結(jié)核患者的主要發(fā)現(xiàn)方式為因癥就診、轉(zhuǎn)診和追蹤、因癥推薦等被動方式[22]。因此，在老年人群中積極推進(jìn)主動篩查方式，可以彌補傳統(tǒng)被動發(fā)現(xiàn)方式的不足，提高肺結(jié)核患者的檢出率。老年人群進(jìn)行肺結(jié)核主動篩查的方式主要包括，通過填寫問卷進(jìn)行癥狀篩查，胸部X線攝片檢查、痰涂片檢查及GeneXpert MTB/RIF(簡稱“Xpert”)分子診斷技術(shù)等。

主動篩查通常在第一周就可檢測出結(jié)核病患者，而被動篩查需要時間較長，從患者出現(xiàn)癥狀去醫(yī)院就診到獲得診斷結(jié)果大約需要7周時間[23]。表1顯示，在老年人群中，采用癥狀篩查與胸部X線攝影檢查與痰涂片檢查相結(jié)合的主動篩查策略，其檢出率要高于單獨使用胸部X線攝影攝片檢查進(jìn)行主動篩查的檢出率。而Bjerregaard-Andersen等[24]對老年人群的研究發(fā)現(xiàn)，將癥狀篩查與胸部X線攝影檢查及痰涂片檢查三者相結(jié)合進(jìn)行主動篩查，獲得了較低的檢出率(701/10萬)，可能是由于該地區(qū)老年人群自我保護(hù)意識較強，結(jié)核病患病率較低的原因所致。目前，國內(nèi)外對老年結(jié)核病的主動發(fā)現(xiàn)策略可以歸納為以下幾種。

一、胸部X線攝影檢查

胸部X線攝影是一種廣泛被采用的主動篩查技術(shù)，常應(yīng)用于肺結(jié)核的早期診斷[25-28]。2006年，van’t Hoog等[25]在對肯尼亞地區(qū)老年居民進(jìn)行主動篩查，發(fā)現(xiàn)胸部X線攝影檢查具有較高的敏感度和特異度，分別為94%(95%CI：88%～98%)和73%(95%CI：68%～77%)。2009年，彭紅等[26]對江蘇省農(nóng)村地區(qū)老年人口進(jìn)行主動篩查的研究表明，以臨床確診的涂陽肺結(jié)核為標(biāo)準(zhǔn)，109例涂陽患者中有101例胸部X線攝影發(fā)現(xiàn)異常，胸部X線攝影檢查的敏感度高達(dá)92.7%。而僅通過癥狀篩查發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者的敏感度較胸部X線攝影檢查低，為90%(95%CI：84%～95%)。Ohmori等[28]采用胸部X線攝影方法對日本老年人進(jìn)行主動篩查，主動篩查檢出率(2080/10萬)明顯高于被動發(fā)現(xiàn)登記率(1230/10萬)?！笆濉逼陂g，我國在江蘇、上海、河南等地進(jìn)行了大規(guī)模的人群結(jié)核病主動篩查，采用胸部X線攝影篩查策略，結(jié)果顯示胸部X線攝影的主動篩查方法對于結(jié)核病患者早期發(fā)現(xiàn)和規(guī)范治療具有重要意義，是被動發(fā)現(xiàn)方式的有效補充。

表1 主動篩查與被動篩查對老年人群結(jié)核病的檢出效果

注ACF：主動篩查； PCF：被動發(fā)現(xiàn)； NA：文獻(xiàn)中未說明

二、問卷調(diào)查+胸部X線攝影+痰涂片檢查

對老年人群先進(jìn)行問卷調(diào)查和胸部X線攝影檢查，對有臨床表現(xiàn)和(或)胸部X線攝影檢查發(fā)現(xiàn)異常者進(jìn)行痰涂片檢查的主動篩查方法的相關(guān)研究也一直在進(jìn)行中[24, 29-34]。2012年，張燦有等[29]通過對50萬全人群中66 500 名老年人采用該策略進(jìn)行主動篩查，共檢出713例肺結(jié)核患者，檢出率為1072/10萬。2010年，王蕓等[31]對云南地區(qū)老年人群采用上述主動篩查策略，檢出率為2300/10萬。張琳等[32]通過對西安市灞橋區(qū)65歲以上老年人進(jìn)行結(jié)核病主動篩查，發(fā)現(xiàn)老年人中肺結(jié)核檢出率為1320/10萬。陳偉等[33]通過對我國東、中、西部3個縣(區(qū))65歲以上老年人采用上述策略進(jìn)行主動篩查，檢出率為1073/10萬。Bjerregaard-Andersen等[24]對幾內(nèi)亞老年人群進(jìn)行肺結(jié)核主動篩查，采用先進(jìn)行問卷調(diào)查的方式，對可疑癥狀者進(jìn)行胸部X線攝影檢查和痰涂片檢查，檢出率為701/10萬。

由于問卷信息收集者可能對肺結(jié)核癥狀的理解存在偏差、問卷實施質(zhì)量不同，以及現(xiàn)場質(zhì)控等因素，造成信息部分缺失或不準(zhǔn)確，可能導(dǎo)致受訪者對問卷信息填寫的結(jié)果出現(xiàn)偏差。同時，老年患者自身對病情認(rèn)識存在局限，加之部分肺結(jié)核患者無明顯臨床表現(xiàn)。因此，對問卷信息的填寫存在一定的信息偏倚。成君等[34]對結(jié)核病不同主動發(fā)現(xiàn)策略的研究顯示，僅采用問卷調(diào)查的方法，結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)率為39.1%～47.8%，若同時采用問卷調(diào)查與胸部X線攝影檢查的篩查方式，可使涂陽、菌陽和活動性肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)率分別提高至78.3%、85.7%和93.4%。因此，結(jié)合癥狀篩查與X線攝影檢查同時進(jìn)行主動發(fā)現(xiàn)，對有臨床表現(xiàn)和(或)胸部X線攝影檢查結(jié)果異常者進(jìn)行痰涂片檢查的篩查方式，老年肺結(jié)核患者的檢出率要高于先采用癥狀篩查，再對可疑癥狀者進(jìn)行胸部X線攝影檢查和痰涂片檢查的篩查方式。

三、問卷調(diào)查+胸部X線攝影檢查+痰涂片檢查+痰培養(yǎng)+Xpert檢查

對老年人群進(jìn)行肺結(jié)核主動篩查，采用先進(jìn)行問卷調(diào)查，然后對所有老年人群進(jìn)行胸部X線攝影檢查，對胸片結(jié)果異常者進(jìn)行痰涂片檢查，疑似肺結(jié)核患者進(jìn)行痰培養(yǎng)及Xpert檢查的主動篩查方法的相關(guān)研究也取得了一些進(jìn)展。2015年，瞿媛等[35]對云南省紅塔區(qū)老年人群進(jìn)行肺結(jié)核主動篩查，通過此種篩查方式，發(fā)現(xiàn)主動篩查與被動發(fā)現(xiàn)方式對結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)率差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，主動篩查方式的檢出率遠(yuǎn)高于被動發(fā)現(xiàn)方式(分別為82/10萬和18/10萬；P<0.001)。Xpert分子診斷方法，采用半巢式實時熒光定量PCR技術(shù)，具有快速、準(zhǔn)確，敏感度和特異度較高等特點，在肺結(jié)核的主動篩查中具有重要的臨床價值，但目前的價格尚比較昂貴。

老年人群主動篩查的成本-效益

在老年人群中開展主動篩查策略，需要根據(jù)相應(yīng)的評價準(zhǔn)則選擇最優(yōu)策略。最優(yōu)策略包括最大效果策略和最優(yōu)效率策略。最大效果策略是指以檢出率為評價準(zhǔn)則，檢出率最高的策略為最大效果策略，表示采用此方法可以主動篩查出更多的結(jié)核病患者。最優(yōu)效率策略是指以增加的成本-效益比作為評價準(zhǔn)則，表示每多發(fā)現(xiàn)一例結(jié)核病患者所花費的成本，比值最小的策略為最優(yōu)策略，表示該主動篩查策略所增加的單位效益的成本最小。

ICER：增加的成本-效益比圖1 不同國家或地區(qū)主動篩查策略成本-效益分析

圖1顯示了基于不同地區(qū)主動發(fā)現(xiàn)的研究報告的結(jié)果。Mupere等[36]對烏干達(dá)地區(qū)老年人群采用先進(jìn)行癥狀篩查，將咳嗽、咳痰超過2周的可疑癥狀者送往當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)進(jìn)行胸部X線攝影檢查和痰涂片檢查的主動篩查策略，增加的成本-效益比(increased cost-effectiveness ratio, ICER)為84.83美元/質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life year, QALY)，表示每挽回一個QALY所花費的費用為84.83美元。Yadav等[37]對家庭密切接觸者進(jìn)行主動篩查，采用癥狀篩查與胸部X線攝影檢查相結(jié)合的方式，對有臨床表現(xiàn)或胸部X線攝影結(jié)果異常者進(jìn)行Xpert檢查，ICER為330美元/傷殘調(diào)整生命年(disability adjusted of life，DALY)，表示每挽回一個DALY所花費的費用為330美元。Zwerling等[38]在馬拉維農(nóng)村地區(qū)老年人群中進(jìn)行結(jié)核病主動篩查，先進(jìn)行癥狀篩查，對有臨床表現(xiàn)者進(jìn)行Xpert檢查，所獲得的ICER為564美元/DALY，即每挽回一個DALY 所花費的費用為564美元。Dasgupta等[39]對密切接觸者進(jìn)行主動篩查，即直接進(jìn)行胸部X線攝影檢查的主動篩查模式，每檢出一例肺結(jié)核患者所節(jié)省的治療費用為815美元。

成本-效益較好的主動篩查策略包括對老年人群先進(jìn)行問卷篩查，對癥狀可疑者進(jìn)行痰涂片檢查和胸部X線攝影檢查[40-41]。Xpert檢查相對其他篩查方法具有較高的敏感度[42]，但在主動篩查時采用該檢測方法，花費的成本較高，增加的成本-效益比較高，在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)的地區(qū)不適用。因此，對老年人群采用先進(jìn)行癥狀篩查，然后進(jìn)行胸部X線攝影檢查和痰涂片檢查的主動篩查模式，花費的成本相對較小，可以在肺結(jié)核主動篩查時作為篩查策略廣泛使用。主動篩查策略的成本-效益還受到篩查地區(qū)及篩查選取人群等因素的影響，當(dāng)開展主動篩查的地區(qū)結(jié)核病患病率較高時，尤其在家庭密切接觸者人群中進(jìn)行主動篩查，所增加的成本-效益更高。

結(jié) 論

在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，運用主動篩查模式對老年患者進(jìn)行結(jié)核病篩查，采用先進(jìn)行問卷調(diào)查和胸部X線攝影檢查的方式，對可疑癥狀者和(或)胸部X線攝影檢查異常者進(jìn)行痰涂片檢查的主動篩查方式，可以獲得更高的檢出率。在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)的地區(qū)，由于胸部X線攝影花費成本較高，可以采取先使用癥狀篩查的策略，對部分癥狀明顯的老年人采取胸部X線攝影檢查。為了進(jìn)一步提高結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)能力，控制結(jié)核病的發(fā)病率，應(yīng)將結(jié)核病主動篩查項目與社會基本公共衛(wèi)生服務(wù)項目相結(jié)合，合理分配衛(wèi)生服務(wù)經(jīng)費，優(yōu)化衛(wèi)生服務(wù)項目。在結(jié)核病重點人群及結(jié)核病患者密切接觸者中積極開展主動篩查策略，有利于降低結(jié)核病診斷延誤率，控制結(jié)核病疫情。