楊雪婷，鄭鵬程，曹 瑋

(云南省第一人民醫(yī)院/昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 650032)

隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，多重耐藥菌(如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌及產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌等)在各種抗菌藥物的選擇壓力下被篩選出來(lái)，給臨床藥物治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。替加環(huán)素為新型的甘氨酰環(huán)素類廣譜抗菌藥物，由米諾環(huán)素C—9位被叔丁基甘氨酰胺基修飾而來(lái)，能與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)移RNA的進(jìn)入，使細(xì)菌肽鏈合成受阻，進(jìn)而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。替加環(huán)素這一特異性的作用機(jī)制使其在對(duì)多重耐藥菌、泛耐藥菌的治療中顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)合替加環(huán)素的循證研究，對(duì)云南省第一人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)近年來(lái)替加環(huán)素的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行了分級(jí)管理評(píng)估和綜合評(píng)價(jià)，為促進(jìn)其合理應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

采用回顧性調(diào)查方法，從我院電子處方系統(tǒng)中調(diào)出2014年9月至2016年12月各科室使用替加環(huán)素的全部病例，共138例。

1.2 方法

調(diào)查138例使用替加環(huán)素患者的相關(guān)信息，包括入院診斷、科室、年齡、性別、藥物過(guò)敏史和急性生理和慢性健康Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACH Ⅱ)評(píng)分，替加環(huán)素的用法、用量、用藥時(shí)間、用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)、藥物利用指數(shù)(drug utilization index，DUI)、聯(lián)合用藥情況及細(xì)菌學(xué)療效評(píng)價(jià)等。根據(jù)2011年4月原衛(wèi)生部公布的數(shù)據(jù)，確定替加環(huán)素的限定日劑量(defined daily dose，DDD)為0.1 g；DDDs=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD；DUI=DDDs/實(shí)際用藥時(shí)間(d)。

1.3 替加環(huán)素臨床應(yīng)用指征分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)替加環(huán)素國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015版)》等相關(guān)指南及文獻(xiàn)，結(jié)合指南推薦的證據(jù)級(jí)別，參照美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組的分級(jí)方法，將替加環(huán)素臨床應(yīng)用指征進(jìn)行證據(jù)分級(jí)：(1)Ⅰ級(jí)為自一個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中獲得的證據(jù)；(2)Ⅱ級(jí)為自設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲得的證據(jù)、自設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究(最好是多中心研究)的證據(jù)、自多個(gè)帶有或不帶有干預(yù)的時(shí)間序列研究得出的證據(jù)，非對(duì)照試驗(yàn)中得出的差異極為明顯的結(jié)果有時(shí)也可作為Ⅱ級(jí)證據(jù)；(3)Ⅲ級(jí)為自臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告的權(quán)威意見的證據(jù)。同時(shí)，參照分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合我院抗微生物目錄和微生物耐藥情況，由我院抗菌藥物小組審核確立了替加環(huán)素的治療地位：一線治療指替加環(huán)素為首選藥物；替代治療指一線治療藥物為禁用或不適宜應(yīng)用時(shí)，替加環(huán)素可作為替代藥物進(jìn)行治療。替加環(huán)素的分級(jí)優(yōu)化管理見表1。

表1替加環(huán)素的分級(jí)優(yōu)化管理
Tab1Gradingoptimizationmanagementoftigecycline

指征證據(jù)分級(jí)治療地位復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染Ⅰ級(jí)一線治療復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染Ⅰ級(jí)替代治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎Ⅰ級(jí)替代治療醫(yī)院獲得性肺炎Ⅱ級(jí)替代治療血流感染Ⅱ級(jí)替代治療粒細(xì)胞缺乏癥合并感染Ⅱ級(jí)替代治療骨關(guān)節(jié)感染Ⅱ級(jí)替代治療顱腦感染Ⅲ級(jí)替代治療

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況

使用替加環(huán)素治療的138例患者中，男性93例，女性45例；年齡17～88歲，平均年齡(59.76±19.13)歲；平均住院時(shí)間(36.74±28.76)d；替加環(huán)素平均使用時(shí)間(9.38±5.54) d；18例患者有抗菌藥物過(guò)敏史。

2.2 患者的APACH Ⅱ評(píng)分與DUI

使用替加環(huán)素患者的APACH Ⅱ評(píng)分與DUI見表2。

表2使用替加環(huán)素患者的APACHⅡ評(píng)分與DUI
Tab2APACHⅡscoreandDUIofpatientswithtigecycline

APACH Ⅱ評(píng)分/份病例數(shù)構(gòu)成比/%替加環(huán)素總用量/g替加環(huán)素使用時(shí)間/dDDDsDUI<1564.353.543535.41.0115～204532.6144.85428448.51.05>208763.0490.59864905.91.05

2.3 替加環(huán)素的用法與用量分布

138例患者使用替加環(huán)素的給藥途徑均為靜脈滴注，具體用法與用量見表3；其中，116 例(占84.06%)患者的用藥劑量為每12 h使用50 mg，與注射用替加環(huán)素的藥品說(shuō)明書規(guī)定相符。

表3替加環(huán)素的用法與用量分布
Tab3Usageanddosageoftigecycline

用法與用量病例數(shù)構(gòu)成比/%每12 h使用50 mg117.97每24 h使用100 mg21.45首劑100 mg,每12 h使用50 mg11684.06首劑100 mg,每8 h使用50 mg10.72每12 h使用100 mg64.35首劑200 mg,每12 h使用100 mg21.45合計(jì)138100.00

2.4 替加環(huán)素抗感染的證據(jù)分級(jí)與DUI

依照預(yù)先制訂的替加環(huán)素臨床應(yīng)用指征分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，采用DDDs、DUI對(duì)替加環(huán)素臨床應(yīng)用情況進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，替加環(huán)素用于一線治療(復(fù)雜腹腔感染)的DUI為1.16，替代治療的DUI平均值為1.01，見表4。

2.5 替加環(huán)素對(duì)病原菌的清除情況與DUI

138例患者使用替加環(huán)素共清除病原菌226株，主要清除鮑曼不動(dòng)桿菌76株(DUI為1.03)、肺炎克雷伯63株(DUI為1.03)、大腸埃希菌28株(DUI為1.06)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌26株(DUI為1.01)等，見表5。

2.6 與替加環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用的抗菌藥物

138例使用替加環(huán)素的患者中，130例聯(lián)合應(yīng)用了其他抗菌藥物，主要包括頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星，見表6。

3 討論

3.1 替加環(huán)素的給藥劑量

替加環(huán)素藥品說(shuō)明書推薦的使用劑量為負(fù)荷劑量100 mg，隨后1次50 mg，1日2次。研究結(jié)果顯示，使用藥品說(shuō)明書推薦劑量的替加環(huán)素往往導(dǎo)致高比例的治療失敗率或死亡率[1]。由于替加環(huán)素為時(shí)間依賴性抗菌藥物，且具有中至長(zhǎng)時(shí)間的抗菌藥物后效應(yīng)，符合血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)/最低抑菌濃度(MIC)的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。雖然有文獻(xiàn)報(bào)道，替加環(huán)素劑量加倍使用(150 mg/d或200 mg/d)能增強(qiáng)其抗菌能力，提高治愈率[1-2]，但其安全性還有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)[3]。我院138例使用替加環(huán)素的患者中，多數(shù)的用法與用量均符合藥品說(shuō)明書要求；僅9例存在超劑量用藥的不合理情況，其中，6例為1次100 mg，每12 h給藥1次，2例為首劑量200 mg，1例為1次50 mg，每8 h給藥1次。

表4替加環(huán)素抗感染的證據(jù)分級(jí)與DUI
Tab4InfectiongradingandDUIoftigecycline

治療地位證據(jù)分級(jí)指征病例數(shù)構(gòu)成比/%替加環(huán)素總用量/g替加環(huán)素使用時(shí)間/dDDDsDUI一線治療Ⅰ級(jí)復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染117.9715.20131152.01.38替代治療Ⅰ級(jí)復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染53.625.705557.01.04社區(qū)獲得性肺炎2921.0123.20230232.01.00Ⅰ+Ⅱ級(jí)社區(qū)獲得性肺炎+?107.257.507375.01.03Ⅱ級(jí)醫(yī)院獲得性肺炎5640.5857.00552570.01.03血流感染42.904.004040.01.00粒細(xì)胞缺乏并感染10.720.4554.50.90泌尿道感染10.721.001010.01.00骨關(guān)節(jié)感染10.720.9599.51.06醫(yī)院獲得性肺炎+?1913.7722.55207225.51.09Ⅲ級(jí)顱腦感染10.721.952019.50.98

注：“*”表示社區(qū)獲得性肺炎/醫(yī)院獲得性肺炎和血流感染/粒細(xì)胞缺乏并感染/泌尿道感染/骨關(guān)節(jié)感染

Note：“*”means community-acquired pneumonia/hospital acquired pneumonia and bloodstream infection/neutrophil deficiency and infection/urinary tract infection/bone and joint infection

表5替加環(huán)素對(duì)病原菌的清除情況與DUI
Tab5EliminationofpathogenicbacteriaandDUI

病原菌種類菌株數(shù)構(gòu)成比/%替加環(huán)素總用量/g替加環(huán)素使用時(shí)間/dDDDsDUI鮑曼不動(dòng)桿菌763.6380.90784809.01.03肺炎克雷伯6327.8868.68665686.81.03大腸埃希菌2812.3930.20285302.01.06耐甲氧西林金黃色葡萄球菌2611.5026.10259261.01.01屎腸球菌83.547.457474.51.09陰溝腸桿菌83.547.007170.01.01奇異變形桿菌52.216.056060.51.02洋蔥伯克霍爾德41.774.704847.00.92糞腸球菌20.883.403134.01.12嗜麥芽窄食20.881.952019.50.98皮氏羅爾斯頓菌20.882.001920.01.05粘質(zhì)沙雷菌20.883.303433.00.97

表6與替加環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用的抗菌藥物
Tab6Antibioticsincombinationwithtigecycline

抗菌藥物與替加環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用例次數(shù)構(gòu)成比/%抗菌藥物與替加環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用例次數(shù)構(gòu)成比/%頭孢哌酮舒巴坦3224.62利奈唑胺43.08美羅培南2418.46哌拉西林他唑巴坦43.08環(huán)丙沙星1713.08頭孢曲松43.08左氧氟沙星107.69頭孢甲肟32.31復(fù)方磺胺甲唑64.62替考拉寧21.54亞胺培南西司他丁64.62莫西沙星10.77阿米卡星53.85頭孢他啶10.77氨曲南53.85頭孢西丁10.77萬(wàn)古霉素53.85

3.2 替加環(huán)素的臨床應(yīng)用與APACHE Ⅱ評(píng)分

APACHE Ⅱ評(píng)分是危重癥患者病情評(píng)估和預(yù)后評(píng)價(jià)的首選評(píng)分系統(tǒng)，與醫(yī)院院內(nèi)感染密切相關(guān)。APACHE Ⅱ評(píng)分越高，表明院內(nèi)感染發(fā)生率和死亡率有升高趨勢(shì)且呈線性關(guān)系[4]。Curcio等、Bassetti等[5-6]研究結(jié)果表明，APACHE Ⅱ評(píng)分>15分時(shí)，替加環(huán)素的臨床有效率降低，病死率升高。Tasbaka等[7]采用替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的肺部感染，結(jié)果顯示，APACHE Ⅱ評(píng)分與病原菌清除率和臨床治愈率成負(fù)相關(guān)。我院138例使用替加環(huán)素患者的平均APACHE Ⅱ評(píng)分為(23.26±4.76)分；其中，APACHE Ⅱ評(píng)分>15分的患者132例，其使用替加環(huán)素的DUI高于APACHE Ⅱ評(píng)分<15分的患者，可見我院重癥患者使用替加環(huán)素的劑量較大；APACHE Ⅱ評(píng)分為15～20分的患者使用替加環(huán)素的DUI與APACHE Ⅱ評(píng)分>20分相同。上述情況與醫(yī)師的用藥習(xí)慣、感染類型、微生物種類、多重耐藥菌及合并的疾病是否相關(guān)，還需進(jìn)行進(jìn)一步研究。

3.3 替加環(huán)素治療的感染類型與優(yōu)化分級(jí)管理

目前，替加環(huán)素被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜的皮膚、軟組織感染，復(fù)雜腹腔感染和社區(qū)獲得性肺炎，其對(duì)尿路感染、骨關(guān)節(jié)感染及中性粒細(xì)胞缺乏癥合并感染、顱內(nèi)感染等的治療尚處于文獻(xiàn)研究階段，缺乏可靠的大型臨床研究數(shù)據(jù)支持[8-11]?？紤]到替加環(huán)素在腦脊液中的濃度很低，即使在發(fā)生感染情況下，其效果也不確定，因此，我院不常規(guī)推薦其用于顱內(nèi)感染的治療是合理的。

替加環(huán)素使用量不斷增長(zhǎng)，其耐藥性也隨之凸顯。為規(guī)范替加環(huán)素的合理應(yīng)用，我院對(duì)其進(jìn)行了級(jí)別地位分級(jí)及使用優(yōu)化管理。本研究結(jié)果顯示，我院替加環(huán)素用于一線治療的DUI較高，使用劑量較大。這可能與我院復(fù)雜性腹腔感染中多重耐藥菌及耐碳青霉烯類腸桿菌的比例較高有關(guān)。此外，138例患者中，使用替加環(huán)素一線治療復(fù)雜性腹腔感染的患者僅11例(占7.97%)，而替代治療的患者有127例(占92.03%)，還存在優(yōu)化管理的空間。具體包括：(1)對(duì)于一線治療的復(fù)雜性腹腔感染，若經(jīng)過(guò)評(píng)估發(fā)現(xiàn)患者在院外使用過(guò)多種抗菌藥物且效果不佳，那么轉(zhuǎn)入我院后可考慮早期、經(jīng)驗(yàn)和足量應(yīng)用替加環(huán)素治療。(2)我院替加環(huán)素的替代治療主要用于醫(yī)院獲得性肺炎及其混合感染，因此，在治療中需區(qū)分致病菌與定植菌，并采用加強(qiáng)痰液引流、適時(shí)拔管、穩(wěn)定循環(huán)系統(tǒng)及營(yíng)養(yǎng)支持等綜合措施輔助治療，以減少替加環(huán)素的使用量。(3)在治療Ⅱ、Ⅲ級(jí)感染類型時(shí)，如果病原菌對(duì)其他抗菌藥物敏感，則盡量避免選用替加環(huán)素治療，以減少其過(guò)度使用。

3.4 細(xì)菌培養(yǎng)、藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果及聯(lián)合用藥

替加環(huán)素是治療多重耐藥菌鮑曼不動(dòng)桿菌和重癥感染腸桿菌的重要抗菌藥物。我院替加環(huán)素清除目標(biāo)病原菌226株，包括鮑曼不動(dòng)桿菌76株、肺炎克雷伯63株、大腸埃希菌28株和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌26株。鮑曼不動(dòng)桿菌具有強(qiáng)大的耐藥性和克隆傳播能力，對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的敏感性均<30%[12-14]。目前，我國(guó)對(duì)多重耐藥菌鮑曼不動(dòng)桿菌的治療多采用頭孢哌酮舒巴坦或以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌合并多重耐藥腸桿菌的感染則多聯(lián)合應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物[15]。我院替加環(huán)素清除腸桿菌科中肺炎克雷伯菌的菌株數(shù)最多，對(duì)大腸桿菌治療的DUI較高。此外，我院替加環(huán)素對(duì)糞腸球菌、屎腸球菌引起的感染的療效與感染類型、疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

綜上所述，我院替加環(huán)素的臨床應(yīng)用存在部分不合理情況，有進(jìn)一步優(yōu)化使用的空間。綜合考慮感染類型、患者的病理生理狀況和病原菌敏感性等因素，對(duì)替加環(huán)素的臨床應(yīng)用進(jìn)行分級(jí)分層優(yōu)化管理，將大大減少其使用量，減緩細(xì)菌耐藥進(jìn)程，促進(jìn)規(guī)范、合理用藥。