曹玉娟，王德林，杜 芳，郝龍英，曹 鳳

(北京大學(xué)首鋼醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100041)

結(jié)直腸癌是嚴(yán)重威脅人類身體健康及生命安全的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年升高趨勢[1-2]。結(jié)直腸癌的早期診斷、治療效果及預(yù)后轉(zhuǎn)歸受多種因素影響[3]。近年來，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)及生物化學(xué)等相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，腫瘤標(biāo)志物檢測被廣泛用于惡性腫瘤的診斷及療效、復(fù)發(fā)和預(yù)后的判斷[4-5]。本研究對結(jié)直腸癌患者血清中多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合動態(tài)測定，分析其與腫瘤診斷、病情監(jiān)測與預(yù)后評估的相關(guān)性，探討其臨床意義，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2014 年1月1日至2015年12月31日北京大學(xué)首鋼醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌患者156 例作為觀察組，男性87例，女性69例；年齡34～92歲，中位年齡61.5歲；結(jié)腸癌91例，直腸癌65例；TNM分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期57例，Ⅲ期46例，Ⅳ期40例。選取同期同樣病例數(shù)的結(jié)直腸良性疾病患者作為對照組，男性87例，女性69例；年齡34～92歲，中位年齡61.5歲；息肉63例，腺瘤38例，慢性結(jié)腸炎27例，其他良性疾病28例。

1.2 方法

自首診后每3個月檢測血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)、糖類抗原242(CA242)及糖類抗原125(CA125)水平。觀察期為2年或至死亡，失訪者按死亡統(tǒng)計(jì)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較觀察組患者確診后腫瘤標(biāo)志物水平均值與對照組的差異；(2)按照世界衛(wèi)生組織的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，將觀察組患者分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期，比較Ⅰ、Ⅱ與Ⅲ、Ⅳ期患者腫瘤標(biāo)志物水平的差異；(3)觀察組患者按照接受根治性手術(shù)與未接受根治性手術(shù)分組，比較接受根治性手術(shù)患者手術(shù)前后腫瘤標(biāo)志物水平的差異；(4)根據(jù)根治性手術(shù)組患者觀察期內(nèi)有無明確腫瘤復(fù)發(fā)分為兩組，比較兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的差異；(5)比較未接受手術(shù)治療而在觀察期接受姑息放化療并取得客觀緩解患者與未接受放化療或已接受放化療但未取得客觀緩解患者腫瘤標(biāo)志物水平的差異。腫瘤復(fù)發(fā)均經(jīng)過病理組織或細(xì)胞學(xué)活檢證實(shí)，或經(jīng)過臨床影像或內(nèi)鏡檢查證實(shí)。

1.4 檢測方法

早晨抽取空腹靜脈血3 ml，分離血清后備用，嚴(yán)格按照生物免疫學(xué)臨床操作規(guī)程的文件進(jìn)行操作。采用CHITECT-i2000SR型化學(xué)發(fā)光分析儀(美國雅培)，所用試劑均為分析儀的配套試劑，質(zhì)控正常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

(1)觀察組患者CEA、CA19-9、CA242及CA125水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。(2)TNM分期Ⅰ、Ⅱ期患者CEA、CA19-9及CA125水平明顯低于Ⅲ、Ⅳ期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Ⅰ、Ⅱ期患者CA242水平低于Ⅲ、Ⅳ期，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。(3)101例患者接受了根治性手術(shù)，術(shù)后3個月，接受根治性手術(shù)患者CEA、CA19-9水平明顯低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而CA242、CA125水平較術(shù)前雖有一定程度下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。(4)接受根治性手術(shù)患者(101例)中，29例患者觀察期內(nèi)有腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者CEA水平明顯高于72例未復(fù)發(fā)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);復(fù)發(fā)患者CA199、CA242水平亦高于未復(fù)發(fā)組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。(5)55例未接受手術(shù)治療或僅接受姑息性手術(shù)治療的患者中，13例患者接受了姑息性手術(shù)聯(lián)合化療并獲得客觀緩解，其CEA、CA199水平明顯低于42例未接受化療或化療后未獲得緩解的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

組別CEA/(ng/ml)CA19-9/(U/ml)CA242/(U/ml)CA125/(U/ml)觀察組(n=156)7.98±1.2342.55±5.0828.23±2.7532.47±4.38對照組(n=156)1.36±0.468.89±1.195.56±0.7713.34±1.22

組別CEA/(ng/ml)CA19-9/(U/ml)CA242/(U/ml)CA125/(U/ml)Ⅰ期(n=13)4.03±0.5821.49±1.2815.26±1.0113.78±2.16Ⅱ期(n=57)4.35±0.6927.38±1.8615.67±1.1615.78±2.34Ⅲ期(n=46)21.38±1.1643.21±4.1233.64±3.0238.13±4.05Ⅳ期(n=40)22.86±1.9547.36±4.6835.32±3.1139.97±4.67

3 討論

腫瘤標(biāo)志物是指惡性腫瘤在其發(fā)生、發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移的過程中由腫瘤細(xì)胞合成、分泌，可預(yù)示腫瘤存在的一大類物質(zhì)，其廣泛存在于體液、血液、組織及細(xì)胞中，可用于協(xié)助早期診斷、治療惡性腫瘤，及時測定可為判斷腫瘤的預(yù)后提供必要的參考依據(jù)[6-7]。

組別CEA/(ng/ml)CA19-9/(U/ml)CA242/(U/ml)CA125/(U/ml)術(shù)前(n=101)6.25±0.4422.48±1.968.51±0.6711.98±1.09術(shù)后(n=101)2.21±0.3611.63±1.084.40±0.629.33±1.27

組別CEA/(ng/ml)CA19-9/(U/ml)CA242/(U/ml)CA125/(U/ml)復(fù)發(fā)組(n=29)6.64±0.5722.28±3.4517.44±2.2324.09±1.46未復(fù)發(fā)組(n=72)2.22±2.0616.38±1.5110.15±0.8816.03±1.42

組別CEA/(ng/ml)CA19-9/(U/ml)CA242/(U/ml)CA125/(U/ml)化療有效組(n=13)11.43±2.2633.09±2.8222.48±3.8732.37±2.09無效或未治組(n=42)29.35±3.0758.59±6.5637.67±4.0545.43±5.58

本研究選取的4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物為CEA、CA19-9、CA242及CA125，確診為結(jié)直腸癌的觀察組患者上述指標(biāo)水平明顯高于良性結(jié)直腸疾病的對照組，提示每項(xiàng)標(biāo)志物均可作為結(jié)直腸癌診斷與鑒別的重要參考指標(biāo)。

CEA是由正常結(jié)腸細(xì)胞和結(jié)腸腺癌細(xì)胞共同分泌的一類酸性糖類蛋白，普遍存在于消化系統(tǒng)惡性腫瘤中，因?yàn)榻Y(jié)直腸癌細(xì)胞極性較為紊亂，因此其分泌的血清CEA會進(jìn)入血液，使血液中CEA水平顯著升高，且隨著大腸癌分期的增高而升高[8]。2008年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)大腸癌指南建議，對于T2期或更大病灶的患者，在2年內(nèi)每3個月行1次CEA檢測，如術(shù)后檢測CEA水平升高，則可能預(yù)示手術(shù)未完全切除病灶或存在隱匿轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果顯示，CEA對大腸癌復(fù)發(fā)的預(yù)測靈敏度為80%，特異性為70%[9]。對于接受系統(tǒng)輔助治療的患者，在接受化療后的4～6周內(nèi)CEA水平升高應(yīng)該予以重視[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者CEA水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；TNM分期Ⅰ、Ⅱ期患者CEA水平明顯低于Ⅲ、Ⅳ期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。證實(shí)了CEA水平升高在結(jié)直腸癌首次診斷中具有一定的特異性和靈敏度，且其水平與腫瘤負(fù)荷升高呈正相關(guān)，在分期升高時其水平明顯升高；在手術(shù)切除病灶后或在化療緩解后，CEA水平相應(yīng)降低，但在腫瘤復(fù)發(fā)時又顯著升高，故CEA動態(tài)監(jiān)測是大腸癌臨床診斷、治療、病情監(jiān)測及預(yù)后轉(zhuǎn)歸中最常用和最有價值的腫瘤標(biāo)志物之一。

國內(nèi)外均有用單一腫瘤標(biāo)志物早期檢測結(jié)直腸腫瘤的報道，但診斷特異性及靈敏度均不理想[11]。CA19-9是大腸癌組織中的神經(jīng)節(jié)苷脂樣物質(zhì)，在血清中以黏蛋白形式存在，并隨著腫瘤侵襲程度的加深顯著升高，相對于CEA而言，CA19-9是更強(qiáng)且可被作為獨(dú)立預(yù)后預(yù)測因子的標(biāo)志物[12]。糖連抗原是唾液酸化的黏蛋白型糖類抗原，當(dāng)發(fā)生腫瘤惡變時，腫瘤組織和血清中CA242水平可升高，且也是隨腫瘤分期的升高而升高；在決定預(yù)后結(jié)果方面，尤其在預(yù)測大腸癌肺轉(zhuǎn)移方面，CA242比CEA更具潛力[13]。CA125是由組織間皮細(xì)胞分泌的糖基抗原，當(dāng)腫瘤細(xì)胞增長，組織負(fù)荷增大，刺激腫瘤間質(zhì)細(xì)胞增生，CA125在血清的水平也隨之升高，CA125在淋巴瘤、卵巢癌的血清腫瘤標(biāo)志診斷中作用重大，近年來其在消化道腫瘤特別是晚期腫瘤中升高明顯，也是評價結(jié)直腸癌腫瘤進(jìn)展的重要參考指標(biāo)[14]。本研究中，結(jié)直腸癌患者表現(xiàn)為某一項(xiàng)或多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平聯(lián)合升高，在患者臨床治療后及疾病的演變過程中，其腫瘤標(biāo)志物水平的波動也不盡相同，CEA、CA19-9水平在腫瘤分期、治療效果上似乎靈敏度更高，但CA242、CA125水平在腫瘤進(jìn)展、晚期患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸方面也有補(bǔ)充參考價值。

綜上所述，聯(lián)合與動態(tài)檢測腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、CA242及CA125水平，對結(jié)直腸癌的診斷與病情監(jiān)測有較高的臨床應(yīng)用價值。