張勝男，倪夢(mèng)蔚，王凱歡，吳嘉瑞，段笑嬌，劉殊羽

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100102)

原發(fā)性支氣管肺癌(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“肺癌”)是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。國(guó)家癌癥中心2015年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示， 2006—2011年我國(guó)肺癌5年患病率為130.2(1/10萬(wàn))，其中，男性為84.6(1/10萬(wàn))，居惡性腫瘤的第2位；女性為45.6(1/10萬(wàn))，居惡性腫瘤的第4位[1]。如不能有效加以控制，預(yù)計(jì)到2025年我國(guó)將成為肺癌第一大國(guó)[2]。其中，占肺癌病理類(lèi)型85%的NSCLC(non-small cell lung cancer，NSCLC)對(duì)化療不甚敏感，且由于其早期癥狀咳嗽、痰多與咽炎等常見(jiàn)病類(lèi)似，發(fā)病癥狀不明顯，患者就診時(shí)往往已至中晚期，并且多伴隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、多西他賽及紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)藥物是臨床上最常見(jiàn)的治療NSCLC的化療方案[3]，但由于毒副作用大，不適用于體力狀況較差的患者。參芪扶正注射液系中藥黨參和黃芪的干燥根經(jīng)水提醇沉、精制而成的無(wú)菌水溶性純中藥制劑?！侗窘?jīng)正義》云：“黨參力能補(bǔ)脾養(yǎng)腎，潤(rùn)肺生津，健運(yùn)中氣”。黃芪也為補(bǔ)氣要藥，既可內(nèi)補(bǔ)臟腑之氣，又可益衛(wèi)固表托毒。參芪扶正注射液自1999年上市以來(lái)即被廣泛應(yīng)用于腫瘤輔助治療和心臟相關(guān)疾病治療，具有抗腫瘤、抗心肌缺血再灌注損傷、抗血栓及抗糖尿病等藥理作用。目前，其多與化療藥聯(lián)合用于惡性腫瘤的輔助治療。本研究基于文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)，對(duì)參芪扶正注射液聯(lián)合常規(guī)化療治療NSCLC的安全性和有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床合理治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類(lèi)型：參芪扶正注射液聯(lián)合含順鉑化療方案治療中晚期NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，無(wú)論是否使用盲法。(2)研究對(duì)象：均符合由原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局委托中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定的《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(1997年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)確診為中晚期NSCLC；年齡、性別、種族及疾病嚴(yán)重程度不限；均有可測(cè)量病灶；Karnofsky(KPS)評(píng)分≥50分[4]；無(wú)咯血或其他出血傾向；肝腎功能及血常規(guī)正常；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。(3)干預(yù)措施：觀察組患者采用參芪扶正注射液250 ml聯(lián)合含順鉑化療方案治療；對(duì)照組患者單用含順鉑化療方案治療，用藥劑量及療程不限。(4)結(jié)局指標(biāo)：①療效標(biāo)準(zhǔn)的客觀療效標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展[5]，有效率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。②生活質(zhì)量評(píng)定，觀察治療前后患者KPS評(píng)分變化。改善，KPS評(píng)分增加≥10分，并維持4周以上；穩(wěn)定，KPS評(píng)分無(wú)明顯變化；惡化，KPS評(píng)分減少≤10分。有效率=改善病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。③不良反應(yīng)程度按WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行評(píng)定，分為Ⅰ—Ⅳ級(jí)，不良反應(yīng)發(fā)生率=(Ⅰ級(jí)病例數(shù)+Ⅱ級(jí)病例數(shù)+Ⅲ級(jí)病例數(shù)+Ⅳ級(jí)病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。④免疫功能：治療前后用流式細(xì)胞儀測(cè)定患者總T淋巴細(xì)胞(CD3+)、輔助T淋巴細(xì)胞(CD4+)、抑制/細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CD8+)、CD4+/CD8+比值和自然殺傷(NK)細(xì)胞水平。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：研究涉及以下任意一條即可排除。①非臨床試驗(yàn)(藥理實(shí)驗(yàn)、綜述及個(gè)案報(bào)道)；②干預(yù)措施中存在除參芪扶正注射液以外其他的中醫(yī)藥療法，如針刺穴位、合用其他中藥；③全文未提及隨機(jī)或隨機(jī)方法為高風(fēng)險(xiǎn)(按入院順序隨機(jī))；④未提及療效標(biāo)準(zhǔn)或非WHO療效判定標(biāo)準(zhǔn)；⑤未述診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥治療方案未提及具體干預(yù)措施(劑量、療程等)；⑦對(duì)照組治療方案混雜；⑧患者臨床分期非中晚期。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed及the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限截至2018年3月6日。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“非小細(xì)胞肺腫瘤”或“非小細(xì)胞肺癌”并“參芪扶正”或“參芪扶正注射液”或“參芪扶正注射液”為主題詞并“隨機(jī)”為全文檢索詞進(jìn)行檢索；英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“Non-Small-Cell Lung Carcinomas”“Non-small Cell Lung Cancer”“Non Small Cell Lung Carcinoma”“Non-Small Cell Lung Carcinoma”“Non-Small Cell Lung Cancer”及“Shenqifuzheng”等檢索詞進(jìn)行檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立篩選及納入文獻(xiàn)，并提取資料，如有分歧，可以進(jìn)行討論或咨詢(xún)第三方。提取內(nèi)容包括：納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表年份等；研究對(duì)象的基本特征，包括觀察組和對(duì)照組的患者數(shù)、性別組成、平均年齡及干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)；研究所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)；研究設(shè)計(jì)類(lèi)型和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵因素。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[6]對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚分析評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)條目包括隨機(jī)序列生成(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、所有研究參與者和人員采用盲法(執(zhí)行偏倚)、結(jié)果評(píng)估的盲法(觀察偏倚)、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)(失訪偏倚)、選擇性報(bào)告(報(bào)告偏倚)和其他偏倚，每方面內(nèi)容均有“低風(fēng)險(xiǎn)”“未知風(fēng)險(xiǎn)”和“高風(fēng)險(xiǎn)”3個(gè)等級(jí)。如遇分歧交由第三方裁定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman 5.3軟件統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)，二分類(lèi)變量指標(biāo)選用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、連續(xù)變量計(jì)量采用均數(shù)差(MD)表示，均計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)，P<0.05認(rèn)為組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用卡方分析考察研究間的異質(zhì)性，并用I2來(lái)評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小，P>0.1，I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型合并分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析；如果存在療程、劑量及治療方案等臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，則采用亞組分析。繼續(xù)應(yīng)用Stata 15.0軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析，利用Begg’s檢驗(yàn)判斷是否存在偏倚；對(duì)結(jié)果的穩(wěn)定性用敏感性分析圖評(píng)價(jià)；研究的異質(zhì)性用Galbraith圖進(jìn)行分析；最后按時(shí)間順序用累積Meta分析對(duì)常規(guī)化療對(duì)參芪扶正注射液的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程

初檢出文獻(xiàn)1 620篇，去重、閱讀題目及摘要后排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，共收集參芪扶正注射液用于NSCLC的臨床研究138篇；進(jìn)一步閱讀全文，排除個(gè)案研究及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；最終納入文獻(xiàn)41篇[7-47]，均為已發(fā)表的中文文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間為2004—2017年。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

41篇文獻(xiàn)[7-47]共涉及患者3 189例，其中觀察組患者1 599例，對(duì)照組患者1 590例，年齡43.2～74.3歲，平均59.6歲；參芪扶正注射液(麗珠制藥集團(tuán)生產(chǎn)，規(guī)格為250 ml/瓶，每瓶相當(dāng)于原黨參10 g、原黃芪10 g)的用量為250 ml/d，多在化療前3 d使用，21 d為1個(gè)周期，每日使用或1個(gè)周期使用7～14 d，療程多在46.5 d內(nèi)。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的方法學(xué)評(píng)價(jià)質(zhì)量

41篇文獻(xiàn)中，10篇[16，18-19，21，26，30，32，37-38，41]描述了其產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)列的方法，9篇[16，18-19，26，30，32，37-38，41]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[21]采用信封法，其余31篇[7-15，17，20，22-25，27-29，31，33-36，39-40，42-47]未描述產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)列的方法，故評(píng)價(jià)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”；1篇[43]使用雙盲法，其余文獻(xiàn)均未描述盲法，故評(píng)價(jià)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”；

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening process

均未描述分配隱藏，其中1篇[47]對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行了選擇性報(bào)告，其余文獻(xiàn)均沒(méi)有病例脫落及選擇性報(bào)告的情況，其磨損偏倚及報(bào)告偏倚均評(píng)價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；其他偏倚方面，因原始研究中未提及是否存在其他能導(dǎo)致研究具有高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題，故評(píng)價(jià)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”。納入研究的質(zhì)量相對(duì)一般，見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

所有納入的RCT根據(jù)化療方案的不同分為NP(長(zhǎng)春瑞濱+順鉑)方案、TP(紫杉醇+順鉑)方案、GP(吉西他濱+順鉑)方案、DP(多西他賽+順鉑)方案4個(gè)亞組。

2.4.1 臨床療效： 29篇文獻(xiàn)[7-13，16-17，20-26，28，33-35，37-43，45，47]報(bào)告了臨床療效，將納入的RCT分為4個(gè)亞組。(1)參芪扶正注射液+NP(觀察組)vs.NP(對(duì)照組)。共10篇文獻(xiàn)[7-13，16-17，20]，涉及716例患者，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.99>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.19，95%CI=1.01～1.39，Z=2.10，P=0.04<0.05)。(2)參芪扶正注射液+TP(觀察組)vs.TP(對(duì)照組)。共7篇文獻(xiàn)[21-26，28]，涉及458例患者，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.70>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.28，95%CI=1.07～1.53，Z=2.67，P=0.008<0.05)。

表1納入文獻(xiàn)的基本特征
Tab1Basiccharacteristicsofinvolvedliterature

文獻(xiàn)病例數(shù)(觀察組/對(duì)照組)性別(男性/女性)/例年齡(觀察組/對(duì)照組)/歲KPS評(píng)分/分臨床分期干預(yù)措施觀察組對(duì)照組療程/d結(jié)局指標(biāo)耿麗(2004年)[7]25/1525/1525～64/25～68≥70Ⅲ、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+順鉑80 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2順鉑80 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m221①②③④劉城林等(2004年)[8]60/6057/3360～76/60～75>60Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+順鉑80 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2順鉑80 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m263①②③④李勇等(2007年)[9]44/4365/2242～81≥60Ⅲ、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+順鉑40 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱0.5 mg/m2順鉑40 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱0.5 mg/m2112①③石星等(2007年)[10]32/2740/1937～69≥60Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+順鉑80 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱30 mg/m2順鉑80 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱30 mg/m242①②③王昆等(2007年)[11]18/1826/1038～75/34～73≥50Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+順鉑60 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2順鉑60 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m224①②③于清忠(2007年)[12]30/3243/1935～74/37～76≥60Ⅲ、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+順鉑40 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2順鉑40 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m232～40①②③④趙作銀等(2007年)[13]35/3451/1861～82>60Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+順鉑30 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱0.5 mg/m2順鉑30 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱0.5 mg/m242～84①②③郝秀麗等(2008年)[14]60/68—60/63≥70Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+順鉑75 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2順鉑75 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m242②③蔣丕萍等(2008年)[15]20/2029/1132～71/35～69—Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+順鉑25 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2順鉑25 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m242③呂靖(2008年)[16]40/4065/1552～78/51～78≥50Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+順鉑30 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2順鉑30 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m242①②③鄭加輝等(2009年)[17]42/4252/3243～76≥60Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+順鉑25 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2順鉑25 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m263①②③李永強(qiáng)等(2010年)[18]43/4256/2947～72/45～75≥60Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+順鉑80或35 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱35 mg/m2順鉑80或35 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱35 mg/m242②③④陸群英(2010年)[19]30/3044/1665.2/65.3≥50Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+順鉑40 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2順鉑40 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m220②③苗淑榮等(2010年)[20]38/4160/1938～71/40～70≥60Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+順鉑30 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2順鉑30 mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m242①②③羅社文等(2007年)[21]30/3039/2133～75/34～75>60Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+紫杉醇135 mg/m2+順鉑30 mg/m2紫杉醇135 mg/m2+順鉑30 mg/m242①②③張福林(2008年)[22]30/3043/1739～73/36～72>60Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+紫杉醇135 mg/m2+順鉑30 mg/m2紫杉醇135 mg/m2+順鉑30 mg/m242①②③王龍?jiān)频?2009年)[23]40/4059/2135～67/32～65≥60Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+紫杉醇150 mg/m2+順鉑30 mg/m2紫杉醇150 mg/m2+順鉑30 mg/m242①②③陳元東(2010年)[24]24/2436/1150～79≥70Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+紫杉醇135或175 mg/m2+順鉑25 mg/m2紫杉醇135～175 mg/m2+順鉑25 mg/m242①②③崔瀚之等(2010年)[25]32/2836/2462.6/58.4≥60Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+紫杉醇135 mg/m2+順鉑25 mg/m2紫杉醇135 mg/m2+順鉑25 mg/m242①②③

續(xù)表1

文獻(xiàn)病例數(shù)(觀察組/對(duì)照組)性別(男性/女性)/例年齡(觀察組/對(duì)照組)/歲KPS評(píng)分/分臨床分期干預(yù)措施觀察組對(duì)照組療程/d結(jié)局指標(biāo)李海濤等(2012年)[26]30/3044/1649～82/50～82>60Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+紫杉醇135 mg/m2+順鉑25 mg/m2紫杉醇135 mg/m2+順鉑25 mg/m242①②③麥海燕等(2013年)[27]40/4062/1857～70/58～68>50Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+紫杉醇135 mg/m2+順鉑25 mg/m2紫杉醇135 mg/m2+順鉑25 mg/m242①②③李東華等(2014年)[28]50/4057/3339～74/38～72>60Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+紫杉醇210 mg/m2+順鉑30 mg/m2紫杉醇210 mg/m2+順鉑30 mg/m242①②③任樂(lè)(2014年)[29]65/7289/4866.5/65.9—Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+紫杉醇135 mg/m2+順鉑25 mg/m2紫杉醇135 mg/m2+順鉑25 mg/m242③④袁坦(2014年)[30]35/3441/2843～73≥70Ⅲ、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+紫杉醇135 mg/m2+順鉑25 mg/m2紫杉醇135 mg/m2+順鉑25 mg/m221②③鄧艷等(2015年)[31]78/84102/6067.2/66.7—Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+紫杉醇80 mg/m2+順鉑75 mg/m2紫杉醇80 mg/m2+順鉑75 mg/m242③④蘇雪麗(2016年)[32]38/3843/3356.2/56.4—Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+紫杉醇135 mg/m2+順鉑30 mg/m2紫杉醇135 mg/m2+順鉑30 mg/m284④周濤等(2009年)[33]35/3543/2734～70>60Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+吉西他濱1 250 mg/m2+順鉑25 mg/m2吉西他濱1 250 mg/m2+順鉑25 mg/m284①②③④黃漢生等(2011年)[34]39/3959/1962～79/63～78—Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑25 mg/m2吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑25 mg/m242①③李忠英(2012年)[35]25/2538/1242～68≥60Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期參芪扶正注射液250 ml+吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑25 mg/m2吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑25 mg/m214～20①②③齊錦宏等(2012年)[36]43/41——≥60Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑30 mg/m2吉西他濱 1 000 mg/m2+順鉑30 mg/m221③姚德蛟等(2013年)[37]50/5084/1631～70/30～70>70Ⅲ、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑50 mg/m2吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑50 mg/m242①②③安愛(ài)軍等(2014年)[38]52/4549/4839～73/40～76≥60Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑30 mg/m2吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑30 mg/m256①③黃愛(ài)霞等(2014年)[39]38/38—56.84/57.28>70Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射250 ml+吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑100 mg/m2吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑100 mg/m221①②③趙曉勤(2014年)[40]51/5162/4046～77/48～76≥60Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑25 mg/m2吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑25 mg/m242①④貴永賢等(2016年)[41]45/4864/2936～74/39～75—Ⅲ、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+吉西他濱1 500 mg/m2+順鉑70 mg/m2吉西他濱1 500 mg/m2+順鉑70 mg/m284①③張樂(lè)蒙等(2017年)[42]52/5259/4541～82/42～81—Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑25 mg/m2吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑25 mg/m242①④于飛等(2007年)[43]30/3044/1651～77/50～78≥50Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+多西他賽75 mg/m2+順鉑25 mg/m2多西他賽75 mg/m2+順鉑25 mg/m242～63①②③劉揚(yáng)帆等(2011年)[44]50/5051/4956.5/57.1—Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+多西他賽75 mg/m2+順鉑75 mg/m2多西他賽75 mg/m2+順鉑75 mg/m242②③王為民等(2011年)[45]24/2837/1556.6/57.13>60Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+多西他賽75 mg/m2+順鉑75 mg/m2多西他賽75 mg/m2+順鉑75 mg/m242①②③馬晨光(2013年)[46]28/2835/2172/71>50Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+多西他賽75 mg/m2+順鉑60 mg/m2多西他賽75 mg/m2+順鉑60 mg/m284④韓莉等(2015年)[47]28/2831/2555.17/58.24≥60Ⅲb、Ⅳ期參芪扶正注射液250 ml+多西他賽75 mg/m2+順鉑75 mg/m2多西他賽75 mg/m2+順鉑75 mg/m284①②③④

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果Fig 2 Risk bias evaluation results

(3)參芪扶正注射液+GP(觀察組)vs.GP(對(duì)照組)。共9篇文獻(xiàn)[33-35，37-42]，涉及755例患者，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.87>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.27，95%CI=1.08～1.51，Z=2.81，P=0.005<0.05)。(4)參芪扶正注射液+DP(觀察組)vs.DP(對(duì)照組)。共3篇文獻(xiàn)[43，45，47]，涉及患者168例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.91>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者臨床療效的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.11，95%CI=0.81～1.52，Z=0.63，P=0.53>0.05)。由于4個(gè)亞組間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.82>0.1，I2=0%<50%)，因此可將亞組結(jié)果合并，結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.23，95%CI=1.12～1.35，Z=4.35，P<0.000 1)，見(jiàn)圖3(A)。

2.4.2 生活質(zhì)量：25篇文獻(xiàn)[8，10-12，14，16，18-20，21-23，25-28，30，33，35，37-39，41，44-45]報(bào)告了生活質(zhì)量，將納入的RCT分為4個(gè)亞組。(1)參芪扶正注射液+NP(觀察組)vs.NP(對(duì)照組)。共9篇文獻(xiàn)[8，10-12，14，16，18-20]，涉及709例患者，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.14>0.1，I2=35%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的生活質(zhì)量改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.78，95%CI=1.43～2.21，Z=5.22，P<0.000 01)。(2)參芪扶正注射液+TP(觀察組)vs.TP(對(duì)照組)。共8篇文獻(xiàn)[21-23，25-28，30]，涉及559例患者，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.38>0.1，I2=7%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的生活質(zhì)量改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.60，95%CI=1.35～1.90，Z=5.38，P<0.000 01)。(3)參芪扶正注射液+GP(觀察組)vs.GP(對(duì)照組)。共6篇文獻(xiàn)[33，35，37-39，41]，涉及471例患者，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.94>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的生活質(zhì)量改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.82，95%CI=1.48～2.24，Z=5.67，P<0.000 01)。(4)參芪扶正注射液+DP(觀察組)vs.DP(對(duì)照組)。共2篇文獻(xiàn)[44-45]，涉及152例患者，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.20>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的生活質(zhì)量改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.90，95%CI=1.29～2.81，Z=3.23，P=0.001<0.05)。由于4個(gè)亞組間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.72>0.1，I2=0%<50%)，因此可將亞組結(jié)果合并，結(jié)果顯示，觀察組患者的生活質(zhì)量改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.73，95%CI=1.55～1.93，Z=9.89，P<0.000 01)，見(jiàn)圖3(B)。

A.臨床療效；B.生活質(zhì)量A.clinical efficacy；B.quality of life圖3 兩組患者臨床療效、生活質(zhì)量比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of clinical efficacy, quality of life between two groups

2.4.3 化療引起的不良反應(yīng)：(1)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。共18篇文獻(xiàn)[8-9，11，14-16，19-23，25，28-29，31，39，43，47]報(bào)告了白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低發(fā)生情況，將納入的RCT分為4個(gè)亞組，由于4個(gè)亞組間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.29>0.1，I2=20.8%<50%)，因此可將亞組結(jié)果合并。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.66，95%CI=0.57～0.77，Z=5.26，P<0.000 01)，見(jiàn)圖4(A)。(2)血小板計(jì)數(shù)降低。共21篇文獻(xiàn)[8-9，11，14-16，20-23，25，28-29，31，33-35，37，39，43，47]報(bào)告了血小板計(jì)數(shù)降低發(fā)生情況，將納入的RCT分為4個(gè)亞組，由于4個(gè)亞組間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.92>0.1，I2=0%<50%)，因此可將亞組結(jié)果合并。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者血小板計(jì)數(shù)降低發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.68，95%CI=0.59～0.79，Z=5.22，P<0.000 01)，見(jiàn)圖4(B)。(3)血紅蛋白水平降低。共14篇文獻(xiàn)[8，14，16，21-23，25，28-29，31，34，37，43，47]報(bào)告了血紅蛋白水平降低發(fā)生情況，將納入的RCT分為4個(gè)亞組，由于4個(gè)亞組間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.19>0.1，I2=36.8%<50%)，因此可將亞組結(jié)果合并。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者血紅蛋白水平降低發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.68，95%CI=0.59～0.79，Z=5.23，P<0.000 01)，見(jiàn)圖5(A)。(4)惡心嘔吐。共19篇文獻(xiàn)[9，14-16，19-23，25，28-29，31，33-36，39，45]報(bào)告了惡心嘔吐發(fā)生情況，將納入的RCT分為4個(gè)亞組，4個(gè)亞組間具有顯著異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=86.4%>50%)。Meta分析結(jié)果顯示，NP、TP方案亞組中，觀察組患者惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而GP、DP方案中，兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。整體而言，觀察組患者惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.57，95%CI=0.47～0.70，Z=5.49，P<0.000 01)，見(jiàn)圖5(B)。

2.4.4 免疫功能：共12篇文獻(xiàn)[7-8，18，29-33，40，42，46-47]報(bào)告了免疫功能，將納入的RCT分為4個(gè)亞組，4個(gè)亞組間無(wú)明顯異質(zhì)性，因此可將亞組結(jié)果合并。Meta分析結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 細(xì)胞水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)；但兩組患者CD8+水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12>0.05)，見(jiàn)表2。

2.5 敏感性分析

針對(duì)臨床療效的總體合并效應(yīng)量運(yùn)用逐一排除法進(jìn)行敏感性分析，即每次排除1個(gè)研究，對(duì)剩余研究重新進(jìn)行Meta分析以判斷結(jié)果的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示，效應(yīng)量未發(fā)生質(zhì)的變化，證明其結(jié)果較為穩(wěn)定，見(jiàn)圖6。

A.白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低；B血小板計(jì)數(shù)降低.A.decrease of white blood cell count；B.decrease of platelet count圖4 兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of decrease of white blood cell count and platelet count between two groups

A.血紅蛋白水平降低；B惡心嘔吐.A.decrease of hemoglobin；B.nausea and vomiting圖5 兩組患者血紅蛋白水平降低、惡心嘔吐發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of decrease of hemoglobin and nausea and vomiting between two groups

表2兩組患者免疫功能比較的Meta分析
Tab2Meta-analysisofcomparisonofimmunologicfunctionbetweentwogroups

結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)數(shù)量/篇異質(zhì)性檢驗(yàn)效應(yīng)模型MD(95%CI)PCD310P=0.68,I2=0%隨機(jī)18.81(11.41～26.20)<0.000 01CD4+10P=0.40,I2=0%隨機(jī)13.08(7.69～18.48)<0.000 01CD8+9P<0.000 01,I2=96.7%隨機(jī)-4.76(-10.81～1.28)0.12CD4+/CD8+6P=0.04,I2=69.4%隨機(jī)0.32(0.19～0.44)<0.000 01NK細(xì)胞9P<0.000 01,I2=94.9%隨機(jī)9.49(4.95～14.03)<0.000 01

圖6 臨床療效的敏感性分析Fig 6 Sensitivity analysis of clinical efficacy

2.6 異質(zhì)性來(lái)源分析

針對(duì)臨床療效運(yùn)用Galbraith圖法直觀得到敏感性分析最具異質(zhì)性的常點(diǎn)，結(jié)果顯示，各研究大多數(shù)點(diǎn)都落在95%CI回歸直線的內(nèi)部，見(jiàn)圖7。

圖7 臨床療效的異質(zhì)性來(lái)源分析Fig 7 Heterogeneity analysis of clinical efficacy

2.7 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

針對(duì)臨床療效繪制漏斗圖衡量文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，經(jīng)Begg’s檢驗(yàn)，Pr>|z|=0.119(連續(xù)性校正)，說(shuō)明本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖8。

圖8 臨床療效的Begg’s檢驗(yàn)倒置漏斗圖Fig 8 Begg’s test inverted funnel plot of clinical efficacy

2.8 累積Meta分析

不分亞組按年代先后順序?qū)εR床療效進(jìn)行累積Meta分析，結(jié)果顯示，OR及95%CI趨于穩(wěn)定且有較好的變化趨勢(shì)，見(jiàn)圖9。

圖9 臨床療效的累積Meta分析圖Fig 9 Cumulative meta-analysis of clinical efficacy

3 討論

本次Meta分析結(jié)果顯示，參芪扶正注射液輔助NP、TP及GP方案可增強(qiáng)后者治療中晚期NSCLC的療效，排除任一研究后進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果的穩(wěn)定性好；參芪扶正注射液可明顯改善或穩(wěn)定中晚期NSCLC化療患者的生活質(zhì)量，能顯著減少化療引起Ⅰ—Ⅳ度骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，顯著提高患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞水平，增強(qiáng)患者的免疫功能。僅2篇文獻(xiàn)[12，18]報(bào)告了參芪扶正注射液的不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用的安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

NSCLC對(duì)化療不太敏感，主要通過(guò)手術(shù)切除治療。但對(duì)于無(wú)法手術(shù)的患者，化療幾乎是唯一控制病灶的手段，放療、免疫治療及姑息治療等均不如化療應(yīng)用廣泛。NSCLC最常見(jiàn)的病理類(lèi)型是鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌和腺癌。2015年，WHO發(fā)表了肺腫瘤組織學(xué)的新分類(lèi)，推薦使用分子診斷學(xué)技術(shù)結(jié)合基礎(chǔ)的組織學(xué)病理學(xué)診斷方法對(duì)腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)分型[48]。本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)一般，對(duì)NSCLC的病理分型多采用基礎(chǔ)的組織學(xué)病理學(xué)診斷方法，且大多并未針對(duì)NSCLC不同的病理類(lèi)型考慮給予不同的藥物。數(shù)據(jù)庫(kù)中僅1篇文獻(xiàn)[49]是根據(jù)病理分型的不同確定不同的基礎(chǔ)化療方案，但考慮到本研究按給藥方案的不同對(duì)亞組分型進(jìn)行討論，病理分型基礎(chǔ)上的不同給藥方案會(huì)導(dǎo)致結(jié)局指標(biāo)混雜，故未納入。

本研究尚存在一些局限性：(1)納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，有1篇的質(zhì)量為C級(jí)，其余文獻(xiàn)多未具體描述隨機(jī)方法；所有文獻(xiàn)均未說(shuō)明是否實(shí)施分配隱藏，不排除存在選擇偏倚的可能性；僅1篇文獻(xiàn)提及盲法的實(shí)施，故判定其為B級(jí)。(2)納入研究的隨訪時(shí)間均較短，僅評(píng)價(jià)了一段時(shí)間內(nèi)的臨床療效，無(wú)長(zhǎng)期生存率、中位生存期等長(zhǎng)期隨訪觀察指標(biāo)。建議今后的臨床研究：(1)試驗(yàn)前進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)，如采用正確隨機(jī)、分配隱藏及雙盲設(shè)計(jì)，擴(kuò)大樣本量；(2)關(guān)注參芪扶正注射液輔助抗腫瘤藥治療NSCLC的遠(yuǎn)期療效及參芪扶正注射液臨床應(yīng)用的安全性，為臨床合理用藥提供全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；(3)可根據(jù)NSCLC患者的臨床分期和病理類(lèi)型科學(xué)地給予相應(yīng)的治療方案。

綜上所述，基于當(dāng)前研究結(jié)果表明，參芪扶正注射液聯(lián)合常規(guī)化療治療NSCLC的臨床療效明顯優(yōu)于單用常規(guī)化療，可有效提高患者的生活質(zhì)量，減少化療所致不良反應(yīng)，促進(jìn)免疫功能的提高，扶正固本，抵御惡性腫瘤細(xì)胞。但由于尚缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持且樣本量較小，尚需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本的隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)對(duì)研究結(jié)果予以進(jìn)一步證實(shí)。