劉德風(fēng) 張 哲 梁季鴻 王傳航 周輝良 戴玉田商學(xué)軍 姜 輝 陳 赟 柯明輝 張國(guó)巍 唐松喜 張 迅

1. 北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科（北京 100191）; 2. 北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖中心; 3.北京大學(xué)第三醫(yī)院男科; 4.北京大學(xué)第三醫(yī)院人類精子庫(kù); 5. 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院男性學(xué)科; 6. 中日友好醫(yī)院男科;7. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院男科; 8. 南京鼓樓醫(yī)院男科; 9. 南京軍區(qū)總醫(yī)院男科

流行病學(xué)調(diào)查顯示全球約有10%～15%的育齡期夫婦受到不育癥的困擾，其中男性因素占不育原因的一半左右[1,2]。

少、弱精子癥是導(dǎo)致男性不育的主要原因之一，其發(fā)病原因十分復(fù)雜，如精索靜脈曲張、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)異常和不良生活習(xí)慣等均可引起精子的數(shù)量減少和活力減弱[2]。男性不育不僅給患者及其家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也給患者造成了巨大的心理壓力，特別是在傳統(tǒng)觀念和長(zhǎng)期不育診治過程的影響下，男性不育患者的生活質(zhì)量和性功能均受到不同程度的影響[3]。目前雖然針對(duì)少、弱精子癥的藥物治療取得了一定進(jìn)展，但仍有部分患者的療效不盡人意。本研究觀察了疏肝益陽(yáng)膠囊治療男性少、弱精子癥和勃起功能障礙的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1. 試驗(yàn)方法采用多中心、開放性、劑量固定、前后自身對(duì)照的臨床觀察。

2. 試驗(yàn)程序根據(jù)治療前檢查篩選合格病例，少、弱精子癥患者經(jīng)過1個(gè)月洗脫期后填寫基本信息及勃起功能障礙國(guó)際問卷（IIEF-5），服用疏肝益陽(yáng)膠囊12周，4、8和12周時(shí)復(fù)查精液質(zhì)量，12周時(shí)復(fù)查IIEF-5評(píng)分。期間觀察懷孕率及安全性。每次服藥的時(shí)間、劑量和服藥后的不良反應(yīng)均須詳細(xì)記錄。

3. 給藥方案入選患者口服疏肝益陽(yáng)膠囊4粒，每天3次，共12周。疏肝益陽(yáng)膠囊由貴州益佰制藥股份有限公司提供（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20110030，規(guī)格0.25g×36粒）。

二、病例選擇

1. 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）夫婦婚后同居1年以上，規(guī)律性生活并且未 采取任何避孕措施，女方一直未受孕；（2）根據(jù)WHO《人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》第5版的標(biāo)準(zhǔn)：精子濃度＜15×106/mL，前向運(yùn)動(dòng)精子＜32%，且精子總活力＜40%；（3）受試者在觀察前1個(gè)月未使用改善精子數(shù)目或活力的藥物；（4）IIEF評(píng)分＞11，且能完成夫妻生活；（5）中醫(yī)單位入組的患者除上述條件外，還需符合腎虛肝郁的診斷。

本文共有131例符合上述標(biāo)準(zhǔn)者進(jìn)入臨床觀察。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）配偶患有不孕癥患者；（2）逆行射精或不射精；（3）服用抗癲癇藥、抗腫瘤等有礙生精及精子活力的藥物者；（4）先天性睪丸發(fā)育不良、睪丸萎縮、精路梗阻、精索靜脈曲張Ⅱ度（包括Ⅱ度）以上者；（5）合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者，精神病患者；嚴(yán)重疾病患者；（6）正參加或一個(gè)月內(nèi)參加了其他臨床試驗(yàn)的患者；（7）臨床醫(yī)生認(rèn)為不宜參加研究的其他患者。

3. 剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗(yàn)者；（2）試驗(yàn)過程中，患者發(fā)生其他疾病，影響療效和安全性判斷者；（3）受試者依從性差（試驗(yàn)用藥依從性＜80%或＞120%），或自動(dòng)中途換藥；（4）無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出試驗(yàn)要求而中止試驗(yàn)者；（5）受試者雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受用藥及檢測(cè)而失訪者。

三、觀察指標(biāo)

精液量、精子濃度、活力和畸形率等精液參數(shù)及IIEF-5評(píng)分。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢測(cè)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組中計(jì)量資料采用±s進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。在比較治療前后各參數(shù)之間的療效差異時(shí)，若符合正態(tài)分布采用配對(duì)t檢測(cè)，若不符合正態(tài)分布采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。

結(jié) 果

本次共有6個(gè)中心參與研究，分別為南京總醫(yī)院20例；福建醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院30例；廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院29例；中日友好醫(yī)院30例；南京鼓樓醫(yī)院22例；北京大學(xué)第三醫(yī)院8例。共入組139例患者，其中22例因未完成隨訪等不符合條件剔除，最終符合并完成研究的共117例。其中弱精子癥組完成研究的患者為98例，平均年齡為（30.7±4.76）歲；少精子癥組完成研究的患者為46例，平均年齡為（29.3±3.13）歲。

一、弱精子癥組治療前后精液參數(shù)和勃起功能的比較

弱精子癥組治療前后精液參數(shù)和勃起功能的變化情況如表1所示。與治療前相比，弱精子癥患者在服用疏肝益陽(yáng)膠囊3個(gè)月內(nèi)精液量無明顯變化?；颊叩木訚舛让黠@增加，在服藥后4、8和12周比治療前分別增加了11.2%、17.3%和34.5%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01），12周與8周比較差異也具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。前向運(yùn)動(dòng)精子百分率隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)也逐漸增加，服藥4、8、12周后與治療前比較差異均具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01），12周與8周比較、8周與4周比較差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；颊叩恼Ｐ螒B(tài)精子比率雖然在用藥4周和8周后無明顯變化，但在用藥12周后有了顯著改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），與第8周比較也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此外，弱精子癥患者的IIEF-5量表評(píng)分在3個(gè)月后明顯增加，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示患者的勃起功能也有了顯著改善。

二、少精子癥組治療前后精液參數(shù)和勃起功能的比較

少精子癥組治療前后精液參數(shù)和勃起功能的變化情況如表2所示。與治療前相比，少精子癥患者在服用疏肝益陽(yáng)膠囊3個(gè)月內(nèi)精液量也無明顯變化?；颊叩木訚舛入S著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸增加，服藥4、8、12周后與治療前比較差異均具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01）；前向運(yùn)動(dòng)精子百分率在服藥4、8、12周后也有顯著提高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01）?；颊叩恼Ｐ螒B(tài)精子比率雖然在用藥4周和8周后無明顯變化，但在用藥12周后有了顯著改善，與治療前比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。此外，少精子癥患者的勃起功能在用藥3個(gè)月后也有了顯著改善，與治療前比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 98例弱精子癥采用疏肝益陽(yáng)膠囊治療前后精液參數(shù)和勃起功能的比較

表2 46例少精子癥采用疏肝益陽(yáng)膠囊治療前后精液參數(shù)和勃起功能的比較

三、安全性分析

131例患者服用疏肝益陽(yáng)膠囊3個(gè)月，僅有1人（0.76%）出現(xiàn)腹脹、反酸癥狀，未經(jīng)治療自行緩解。其他人均未見任何不良事件發(fā)生。

討 論

在現(xiàn)代社會(huì)中，由于環(huán)境污染、工作壓力和生育年齡延遲等因素導(dǎo)致男性不育患者逐年增多，其中少、弱精子癥占有較大的比例[4]。男性生育力主要取決于精子數(shù)量和活力，只有具備一定數(shù)量的前向運(yùn)動(dòng)精子才能保證其能夠順利到達(dá)女性生殖道的輸卵管壺腹與卵細(xì)胞結(jié)合。此外，正常的勃起功能是完成性交和自然受孕的必要條件，而多項(xiàng)研究報(bào)道男性不育患者的勃起功能障礙的發(fā)生率明顯高于正常人群[5,6]。本研究探討了疏肝益陽(yáng)膠囊對(duì)少、弱精子癥患者精液參數(shù)和勃起功能的影響，取得了較為滿意的臨床療效。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為少、弱精子癥以“腎虛精虧”為本，又與肝郁血瘀有關(guān)，因此需要從疏肝補(bǔ)腎入手進(jìn)行治療。疏肝益陽(yáng)膠囊由蒺藜、柴胡、蜂房、地龍、水蛭、九香蟲、紫梢花、蛇床子、遠(yuǎn)志、肉蓯蓉、菟絲子、五味子、巴戟天、蜈蚣、石菖蒲15味中藥組成。功能主治疏肝解郁，活血補(bǔ)腎，用于肝郁腎虛和肝郁腎虛兼血瘀證所致功能性陽(yáng)痿和輕度動(dòng)脈供血不足性陽(yáng)痿，因此很符合男性不育和勃起功能障礙的病因病機(jī)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示氧化應(yīng)激損傷是導(dǎo)致男性不育的重要原因，而疏肝益陽(yáng)膠囊中的蛇床子、五味子可提高機(jī)體內(nèi)抗氧化酶的活性，從而減少由活性氧產(chǎn)生過多而導(dǎo)致的生精功能損傷[7]；體外研究發(fā)現(xiàn)菟絲子、巴戟天可明顯改善弱精子癥患者精子的運(yùn)動(dòng)能力、精子尾部膜功能和精子頂體活性[8,9]；肉蓯蓉可顯著提高小鼠睪丸和附睪內(nèi)精子的濃度、活力、形態(tài)和精漿內(nèi)果糖含量[10]。

從本研究中我們也發(fā)現(xiàn)，在單獨(dú)使用疏肝益陽(yáng)膠囊治療后少、弱精子癥患者的精子數(shù)量、活力和形態(tài)等精液指標(biāo)均能夠明顯提升，部分患者甚至達(dá)到了正常水平，患者的依從性良好，且沒有明顯的不良反應(yīng)。本研究認(rèn)為疏肝益陽(yáng)膠囊可能從抗氧化、改善睪丸附睪功能等機(jī)理方面改善精子質(zhì)量。而且研究也發(fā)現(xiàn)疏肝益陽(yáng)膠囊治療肝郁腎虛型弱精子癥患者，可明顯提高患者的精子活力和精漿α-葡糖苷酶水平，提示它可通過改善患者的附睪功能而提高精子質(zhì)量，并且發(fā)現(xiàn)疏肝益陽(yáng)膠囊與左卡尼汀聯(lián)合用藥可增加其臨床療效[11]。

王濟(jì)等在動(dòng)脈性勃起功能障礙的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，疏肝益陽(yáng)膠囊可通過改善睪丸和附屬性器官的功能增加陰莖勃起次數(shù)[12]。有研究發(fā)現(xiàn)疏肝益陽(yáng)膠囊可提高去勢(shì)大鼠的雄激素、促腎上腺激素水平，并能通過縮小陰莖靜脈管腔直徑及減慢靜脈回流速度改善其性欲和射精能力[13]。還有研究發(fā)現(xiàn)疏肝益陽(yáng)膠囊治療勃起功能障礙的另一種可能機(jī)制是通過增加陰莖海綿體組織中的血管生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子和信號(hào)通路Akt1的表達(dá)，改善了陰莖組織血管內(nèi)皮和平滑肌的功能[14]。本研究中我們觀察到在使用疏肝益陽(yáng)膠囊后，無論是少精子癥組還是弱精子癥患者在治療后，IIEF-5量表評(píng)分明顯增加（P＜0.01），提示患者的勃起功能在治療后也有了顯著改善，結(jié)合既往研究推測(cè)其可能的機(jī)制也是通過改善激素水平和血管內(nèi)皮、平滑肌的功能和調(diào)節(jié)信號(hào)通路等機(jī)制改善勃起功能。與我們的研究結(jié)果相一致的還有王琦等的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，也發(fā)現(xiàn)疏肝益陽(yáng)膠囊治療心理性及輕度動(dòng)脈性勃起功能障礙（肝郁腎虛證及肝郁腎虛兼血瘀證）具有良好的臨床效果[15]。綜上所述，疏肝益陽(yáng)膠囊不僅能提高少、弱精子癥患者的精液質(zhì)量，還能改善患者的勃起功能，且未見明顯不良反應(yīng)，值得推廣，但其在男性不育和性功能障礙治療中的機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究和探討。