周書毅，黃耿文，申鼎成，寧彩虹，林嘉晏，曹昕彤，紀(jì)連棟，魏偉，陸曄斌

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 胰膽外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

胰周感染是急性胰腺炎（AP）的少見并發(fā)癥，由于其治療難度大且明顯增加患者病死率[1-2]，因而通過早期識(shí)別胰周感染的危險(xiǎn)因素，從而對(duì)高?；颊哌M(jìn)行盡早的治療具有極其重要的臨床意義。然而目前關(guān)于胰周感染危險(xiǎn)因素的研究較少，筆者遂通過回顧性分析2010年1月—2016年10月間中南大學(xué)湘雅醫(yī)院連續(xù)收治的，起病72 h以內(nèi)入院的826例AP患者的臨床資料，研究胰周感染的早期危險(xiǎn)因素 ，從而為預(yù)防、診斷及治療胰周感染提供重要的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

檢索中南大學(xué)湘雅醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)自2010年1月—2016年10月間的信息，收集出院診斷中包含“胰腺炎”關(guān)鍵詞的所有患者，通過設(shè)立排除標(biāo)準(zhǔn)，將不符合納入條件的患者剔除，以確立最終的研究對(duì)象。具體篩選流程及排除標(biāo)準(zhǔn)見圖1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

AP診斷及嚴(yán)重程度分類標(biāo)準(zhǔn)均遵照中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組2014年所制定的標(biāo)準(zhǔn)《急性胰腺炎診治指南（2014）》[1]。器官功能衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)改良Marshall評(píng)分系統(tǒng)，任何器官評(píng)分≥2分即可定義存在器官功能衰竭。胰周感染診斷：所有胰周感染患者均有明確的引流液病原學(xué)微生物培養(yǎng)及藥敏結(jié)果。

1.3 治療方法

患者入院后均常規(guī)予以禁食、補(bǔ)液、抑酶和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持等治療，必要時(shí)入住ICU予以器官功能支持。如需預(yù)防性使用抗生素，選用針對(duì)革蘭陰性菌的頭孢三代或碳青霉烯類藥物。一旦發(fā)生胰周感染，均根據(jù)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，選用抗生素治療。如抗生素治療仍難以控制感染時(shí)，積極地進(jìn)行外科干預(yù)[3]。

圖1 研究對(duì)象的篩選流程和排除標(biāo)準(zhǔn)Figure 1 The screen process and exclusion criteria for the study subjects

1.4 研究資料

搜集患者一般信息包括，性別、年齡、病因、疾病嚴(yán)重程度、住院期間是否發(fā)生胰周感染和死亡等；入院24 h血化驗(yàn)指標(biāo)包括，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞比積、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、肌酐、尿素、血鈣、血鈉、血鉀、D-二聚體、凝血酶原時(shí)間、凝血酶原百分率、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間和纖維蛋白原等；對(duì)急性重癥胰腺炎（SAP ）患者還搜集指標(biāo)包括，住院時(shí)間、入院第1天APACHE II評(píng)分、器官功能衰竭距離起病的時(shí)間、器官功能衰竭的部位、入院時(shí)的膀胱壓、入院后開始使用抗生素和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間，器官功能衰竭持續(xù)的時(shí)間和是否在起病1周內(nèi)對(duì)胰周或腹腔積液進(jìn)行外科操作（主要包括經(jīng)皮穿刺置管引流及開腹胰周壞死組織清除）等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定性資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，定量資料的比較采用t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較，多因素Logistic回歸分析用于尋找胰周感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 胰周感染患者的一般資料

826例患者中，共有30例患者在住院期間出現(xiàn)胰周感染，將其歸為感染組，其余796例患者住院期間未發(fā)生胰周感染，將其歸為非感染組。對(duì)比兩組的一般資料顯示，感染組中男性比例明顯高于非感染組（83.3%vs.59.6%，P=0.017）；發(fā)病年齡在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.831）；在病因方面，兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。感染組的SAP患者比例明顯高于非感染組（76.7%vs.6.3%，P＜0.001）。感染組患者的住院期間病死率明顯增高（46.7%vs.2.3%，OR=37.8，P＜0.001）（表1）。

表1 非感染組與感染組一般情況的單因素分析Table 1 Univariate analysis of the general conditions between non-infection group and infection group

2.2 胰周感染患者的病原學(xué)結(jié)果

826例患者中，發(fā)生胰周感染30例（3.6%）。胰周感染組患者的引流液病原學(xué)結(jié)果包括：鮑曼不動(dòng)桿菌13株，克雷伯菌8株，屎腸球菌7株，葡萄球菌5株，大腸埃希菌5株，銅綠假單胞菌4株，產(chǎn)氣腸桿菌3株，弗氏檸檬酸桿菌3株，嗜麥芽窄食單胞菌3株，熱帶念珠菌3株，光滑念珠菌3株，白色念珠菌3株，鶉雞腸球菌2株，鉛黃腸球菌2株，光滑假絲酵母菌2株，陰溝腸桿菌1株，洋蔥伯克霍爾德菌1株。13例（43.3%）患者為混合病原菌感染。

2.3 胰周感染患者的早期預(yù)測(cè)因素分析

826例AP患者中，感染組與非感染組比較，患者性別、病因、疾病嚴(yán)重程度以及入院24 h以內(nèi)的常規(guī)血化驗(yàn)指標(biāo)包括，白蛋白、血肌酐、尿素、血鈣、血鉀、D-二聚體、凝血酶時(shí)間、凝血酶原百分率、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值、活化部分凝血活酶時(shí)間和纖維蛋白原等有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）。進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析顯示，患者持續(xù)器官功能衰竭（＞48 h）（OR=21.143，P＜0.001），男性（OR=11.659，P=0.003）以及入院24 h內(nèi)白蛋白降低（OR=0.872，P=0.006）是預(yù)測(cè)AP患者發(fā)生胰周感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2-3）。

表2 非感染組與感染組入院24 h內(nèi)常規(guī)血化驗(yàn)指標(biāo)的單因素分析table 2 Univariate analysis of the variables of routine blood tests with 24 h after admission between non-infection group and infection group

表3 826例AP患者胰周感染的多因素Logistics回歸分析Table 3 Multivariate analysis of risk factors for peripancreatic infection in 826 AP patients

2.4 SAP患者中感染組與非感染組比較

根據(jù)胰周感染常見發(fā)病時(shí)間，排除SAP中因早期死亡而無法判斷是否將發(fā)生胰周感染的患者，遂從75例SAP患者中，剔除16例住院時(shí)間不足10 d的患者，以59例SAP患者進(jìn)一步研究。59例SAP中，有21例發(fā)生胰周感染。性別、年齡、病因以及入院第1天的急性生理與慢性健康（APCHE II）評(píng)分在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。感染組住院時(shí)間明顯長(zhǎng)于非感染組（40 dvs.20.5 d，P=0.004）（表4）。比較兩組臨床指標(biāo)，結(jié)果顯示，入院24 h以內(nèi)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞百分比、器官功能衰竭數(shù)目、持續(xù)性器官功能衰竭（＞1周）和入院1周內(nèi)針對(duì)胰周感染進(jìn)行外科操作的人數(shù)在兩組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）（表5-6）。進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，持續(xù)性器官功能衰竭（＞1周）（P=0.007，OR=7.47）是SAP繼發(fā)胰周感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表4 59例SAP患者一般情況的單因素分析Table 4 Univariate analysis of the general conditions in the 59 patients with SAP

表5 SAP中非感染組與感染組入院24 h常規(guī)血化驗(yàn)指標(biāo)的單因素分析Table 5 Univariate analysis of the variables of routine blood tests with 24 h after admission between non-infection group and infection group among those with SAP

表6 SAP中非感染組與感染組臨床指標(biāo)的單因素分析Table 6 Univariate analysis of the clinical factors between non-infection group and infection group among those with SAP

3 討 論

胰周感染是AP較為兇險(xiǎn)的并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計(jì)，SAP中將有1/3胰周積液將進(jìn)展為胰周感染，患者一旦繼發(fā)胰周感染，病死率將高達(dá)43%～100%[4-5]。盡管近年來提出的“升階梯”治療策略使得胰周感染患者的預(yù)后得到極大改善[6-7]，但胰周感染的治療仍然存在爭(zhēng)議。例如：⑴ 是否需要早期預(yù)防性使用抗生素[8-9]？⑵ 盡管目前認(rèn)為PCD應(yīng)盡量推遲到起病4周以后[10-11]，但對(duì)部分患者早期行PCD術(shù)是否更為有益[12-13]？⑶ 對(duì)于臨床部分患者，是否將開腹手術(shù)作為第一選擇[14]？此外，胰周感染常發(fā)生于起病后2周左右，這意味著臨床醫(yī)生有充足的時(shí)間來防治這一致命并發(fā)癥。由此可見，胰周感染的治療還存在較大的提升空間，而通過尋找胰周感染的危險(xiǎn)因素，進(jìn)而對(duì)高?；颊哌M(jìn)行“個(gè)體化”治療，對(duì)于進(jìn)一步提高急性重癥胰腺炎的療效有著十分重要的臨床意義。

然而，目前尚無理想的胰周感染預(yù)測(cè)指標(biāo)。盡管有較多學(xué)者發(fā)現(xiàn)降鈣素原（PCT），C反應(yīng)蛋白（CRP）可作為胰周感染較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)指標(biāo)。一項(xiàng)納入17個(gè)前瞻性研究的Meta分析結(jié)果顯示PCT預(yù)測(cè)胰周感染的靈敏度和特異度分別為80%、91%，是有價(jià)值的預(yù)測(cè)指標(biāo)。但是也有學(xué)者指出，該Meta分析存在以下幾個(gè)主要缺陷：⑴ 需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)患者2周內(nèi)的PCT值，這給患者帶來很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；⑵ 納入研究的PCT截取值差異較大，不利于實(shí)際運(yùn)用；⑶ 單個(gè)研究的樣本量偏少（n＜100）[15-16]。CRP主要由肝臟合成，常常在AP起病后24～48 h才明顯升高，在72～96 h達(dá)到峰值，不適合于在疾病早期預(yù)測(cè)胰周感染，也不能即時(shí)評(píng)估胰周感染的風(fēng)險(xiǎn),且其準(zhǔn)確性在不同研究中存在較大差異[17]。

本研究結(jié)果顯示，持續(xù)性器官功能衰竭（＞48 h）是AP繼發(fā)胰周感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。已有研究[18]表明，相比一過性器官功能衰竭，持續(xù)性器官功能衰竭的患者并發(fā)癥發(fā)生率和病死率更高。Lytras等[19]也發(fā)現(xiàn)持續(xù)性器官功能衰竭（＞48 h）患者胰周感染和致死性并發(fā)癥發(fā)生率是TOF的12.54倍及8.84倍。值得注意的是，SAP中仍有少部分患者對(duì)治療反應(yīng)差，器官功能衰竭較難被逆轉(zhuǎn)且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)于此類患者是否更易繼發(fā)胰周感染缺乏相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。筆者通過研究發(fā)現(xiàn)，器官功能衰竭持續(xù)時(shí)間與胰周感染發(fā)病率存在明顯的相關(guān)性，持續(xù)性器官功能衰竭（＞1周）繼發(fā)胰周感染的風(fēng)險(xiǎn)是持續(xù)性器官功能衰竭（＞48 h）患者的7.47倍。此外，本組研究發(fā)現(xiàn)白蛋白減少是胰周感染的危險(xiǎn)因素之一，目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道，但有研究表明AP患者出現(xiàn)低蛋白血癥預(yù)示著更長(zhǎng)的住院時(shí)間和更高的經(jīng)皮穿刺置管引流（PCD）失敗率[20-21]并且是患者并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]，其機(jī)制尚不清楚，可能為：⑴ 低蛋白血癥提示AP患者的毛細(xì)血管通透性明顯增加，“滲漏綜合征”嚴(yán)重，血管反應(yīng)重，進(jìn)而反映患者存在嚴(yán)重的全身嚴(yán)重反應(yīng)綜合征。⑵ 白蛋白作為反映患者營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)之一，其降低提示患者存在營(yíng)養(yǎng)不良和負(fù)氮平衡，病情處于持續(xù)進(jìn)展之中。本研究還發(fā)現(xiàn)，男性患者繼發(fā)胰周感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于女性。Hollemans等[23]在一項(xiàng)前瞻性的關(guān)于130例感染性胰腺壞死患者PCD失敗的危險(xiǎn)因素的研究中也發(fā)現(xiàn)男性是獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，盡管他們未能明確地解釋性別與胰周感染的關(guān)系，但指出有部分重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究表明，男性相比女性更容易出現(xiàn)重癥感染，需要更嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)及更為頻繁的侵入性操作。此外，由于本研究胰周感染病例僅30例，不能排除因樣本量小所產(chǎn)生的偏倚。

值得注意的是，胰周積液面積、胰腺壞死程度及壞死部位可能與胰周感染存在相關(guān)性，是需要考慮的重要因素之一[24-25]，但由于該回顧性研究時(shí)間跨度大，許多患者影像學(xué)資料已經(jīng)不能獲得，無法進(jìn)行研究，這是本研究的缺陷。

綜上所述，住院期間出現(xiàn)持續(xù)性器官功能衰竭（＞48 h），男性以及入院24 h內(nèi)白蛋白減少將是AP患者繼發(fā)胰周感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且器官功能衰竭持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生胰周感染的風(fēng)險(xiǎn)越高。