袁丹 王桂華 吳慧

作者單位：412005 湖南省株洲市二醫(yī)院腫瘤二科

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率逐漸增高，已成為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴重危害婦女健康[1]。三陰性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）是一種特殊類型乳腺癌，定義為雌激素受體（Estrogen receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（Human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均陰性。TNBC對內(nèi)分泌治療和抗HER-2治療均不敏感，目前尚無標準的治療方案[2]。有研究認為[3]，紫杉類藥物與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應(yīng)用療效較好。紫杉醇（Paclitaxel，PTX）屬于雙萜紫杉烷類抗癌藥物，廣泛應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌和非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤的治療。但PTX在水中幾乎不溶解，常需使用助溶劑，而這些助溶劑會導(dǎo)致不同程度的過敏反應(yīng)，臨床應(yīng)用前需要進行預(yù)處理，阻礙了藥物的作用。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種以人血白蛋白作為藥物載體與穩(wěn)定劑的新型PTX制劑，與傳統(tǒng)紫杉醇制劑相比，其毒副作用明顯降低[4，5]。表阿霉素（Epirubicin，EPI）屬于蒽環(huán)類化療藥物，是臨床上常用的抗腫瘤藥，常用于乳腺癌術(shù)后輔助化療及術(shù)前新輔助化療中[6]。本研究使用表阿霉素聯(lián)合紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年2月～2016年6月期間于我院治療的乳腺癌患者共110例。納入標準：①經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，ER、PR和HER-2均為陰性；②Kamofsky 行為狀態(tài)（KPS）評分≥60分；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分0～2分；③預(yù)計生存時間≥3個月；④所有患者及家屬知情同意；⑤可隨訪，依從性好。排除標準：①接受過紫杉類及蒽環(huán)類藥物治療；②有對紫杉醇或表阿霉素過敏史；③療程不足2個化療周期；④合并腦轉(zhuǎn)移；⑤有其他原發(fā)惡性腫瘤病史。所有患者年齡為36～70歲，中位年齡49歲；浸潤性導(dǎo)管癌87例，浸潤性小葉癌16例，髓樣癌7例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移48例，肺轉(zhuǎn)移23例，骨轉(zhuǎn)移17例，肝轉(zhuǎn)移9例，胸壁復(fù)發(fā)及其他部位軟組織轉(zhuǎn)移13例。根據(jù)治療方案不同，將110例患者分為單藥組（52例）和聯(lián)合組（58例），兩組患者的基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組患者的基線資料比較[n（%）]

1.2 治療方法 單藥組患者接受紫杉醇單藥治療方案，具體為：白蛋白結(jié)合型紫杉醇（美國阿博利斯生物技術(shù)公司，批號：H20091059）150mg/m2，靜脈滴注，30min，1d，8d，15d，28d 為 1 個周期，共化療 4 個周期。聯(lián)合組患者接受表阿霉素聯(lián)合紫杉醇方案治療，具體為：白蛋白結(jié)合型紫杉醇100mg/m2，靜脈滴注，30min，1d， 8d；表阿霉素（無錫輝瑞制藥有限公司，批號：X20000496）70mg/m2，靜脈滴注，30min，1d，28d為1個周期，共化療4個周期。所有患者出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象時，給予重組人粒細胞集落刺激因子（Granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）治療，常規(guī)給予奧美拉唑、托烷司瓊對癥治療，不做抗過敏預(yù)處理。

1.3 觀察指標 ①近期療效：治療周期結(jié)束后根據(jù)實體瘤療效標準評價。分為完全緩解（Complete remission，CR）、部 分 緩 解（Partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）和疾病進展（Progress disease，PD）；客觀緩解率（Objective response rates，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。②毒副反應(yīng)評價：按照WHO急性標準分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共5級[7]。③隨訪：所有參與研究的患者，從治療第1天開始計算，至2017年6月30日止，術(shù)后每3個月行乳腺鉬靶X線，心臟、乳腺及腹部超聲，頭部、肺部、肝膽脾CT及全身骨顯像檢測等，評估患者無進展生存期（Progression free survival，PFS），PFS定義為開始治療至第一次發(fā)生PD或任何原因死亡的時間間隔。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；采用Kaplan Meier法進行生存率分析，采用Log-rank檢驗比較生存曲線。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較 110例患者每例均完成2～4個周期化療，平均周期數(shù)為3.2個周期。聯(lián)合組ORR為68.97%，明顯高于單藥組的46.15%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.864，P=0.015）。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組患者白細胞下降、血紅蛋白減少及惡心嘔吐發(fā)生率均明顯低于單藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血小板減少、心臟毒性、肝功能異常及腎功能異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較（n）

2.3 兩組患者遠期療效比較 所有患者均接受了隨訪，中位隨訪時間8個月（3～40個月），單藥組及聯(lián)合組中位PFS分別為6個月（95% 可信區(qū)間：5.06～7.92）、9 個月（95% 可信區(qū)間：7.76～11.24），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.191，P=0. 041）。見圖 1。

圖1 兩組患者的生存分析

3 討論

TNBC是乳腺癌中一類難治性疾病，占全部乳腺癌的10%～17%，局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率較高，尤其容易出現(xiàn)腦、肺、肝等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，其總生存率和無病生存期均較低[8]。非三陰性乳腺癌方案由于缺乏內(nèi)分泌治療和特異的靶向治療不適用TNBC治療，因此，化療依然是TNBC患者的主要治療手段，對轉(zhuǎn)移性TNBC患者可以控制轉(zhuǎn)移病灶，改善預(yù)后[9]。目前尚無專門針對三陰性乳腺癌的新輔助化療方案，臨床亟需找到新的藥物來提高該病的生存期。白蛋白結(jié)合型紫杉醇為一種新型的藥物制劑，屬于紫杉烷類抗癌藥物，它以納米微粒白蛋白為載體，與紫杉醇結(jié)合成很微小的顆粒，可以使局部藥物濃度提高，且注射時間短，增強了抗腫瘤活性，具有較好的療效和安全性[10，11]。

隨著化療藥物的頻繁使用，耐藥問題在腫瘤治療中越來越突出，單藥治療的療效越來越差，且毒副作用較大，因此，許多癌癥的輔助化療選用聯(lián)合化療方案。表阿霉素屬于蒽環(huán)類抗癌藥物，是治療乳腺癌的臨床一線藥物，抗癌機制為抑制細胞周期停滯在G2～S期，從而阻礙乳腺癌細胞增殖，最終導(dǎo)致腫瘤細胞死亡[12]。研究認為，紫杉烷類藥物與蒽環(huán)類藥物用于乳腺癌新輔助化療效果較為理想、安全性較高。楊莊青等[13]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用表柔比星聯(lián)合紫杉醇治療三陰性乳腺癌，治療后患者腫瘤直徑明顯減小。Nishimura等[14]對46例乳腺癌采用多西紫杉醇聯(lián)合表阿霉素新輔助化療，結(jié)果顯示，乳腺癌患者獲得CR及PR分別為3例和30例，5年累積無病生存期（Disease free survival，DFS）為60.7%，總生存率（Overall survival，OS）為 91.8%。但關(guān)于表阿霉素聯(lián)合紫杉醇用于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的研究較少。

本研究結(jié)果顯示，表阿霉素聯(lián)合紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌療效良好，ORR達68.97%，明顯高于單獨應(yīng)用紫杉醇組的46.15%，且聯(lián)合組的中位PFS明顯高于單藥組。說明聯(lián)合化療方案客觀緩解率均較高，且可提高乳腺癌患者的遠期療效。Conlin等[15]將紫杉醇、卡鉑和曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用于32例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，結(jié)果顯示患者ORR為62.5%，中位PFS為16.6個月，其ORR與本研究較一致，而中位PFS較長，可能與該研究的乳腺癌患者類型不同有關(guān)。本研究中聯(lián)合組患者每個周期第1、8、15天紫杉醇150mg/m2，單藥組患者每個周期第1、8天給予紫杉醇100mg/m2和每個周期第1天予表阿霉素70mg/m2，結(jié)果顯示，患者主要毒副作用為骨髓抑制及消化道反應(yīng)，其中聯(lián)合組患者白細胞下降、血紅蛋白減少及惡心嘔吐發(fā)生率均明顯低于單藥組。說明聯(lián)合化療方案與單藥治療方案相比，前者劑量密度的降低，才使得骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率有所降低。研究認為表阿霉素對心臟有毒性作用，可能機制為誘導(dǎo)心肌的氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進氧自由基的生成，導(dǎo)致心肌細胞凋亡[16]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組與對照組心臟毒性、肝功能異常及腎功能異常發(fā)生率無明顯差異，說明聯(lián)合化療方案可耐受性較好。

綜上所述，表阿霉素聯(lián)合紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌，與單獨應(yīng)用紫杉醇相比，臨床療效顯著，且毒副作用小，可耐受性較好。但由于本研究納入病例較少，隨訪時間較短，故該化療方案的療效及安全性有待今后納入更大樣本量、延長隨訪時間以進一步探索。