YAO Mawulikplimi Adzavon, 趙鵬翔, 張旭娟, 王麗敏, 馬雪梅

北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院, 北京 100124

巨噬細(xì)胞遷移抑制因子最初發(fā)現(xiàn)于1966年，因其具有抑制巨噬細(xì)胞遷移的能力而被命名[1]。如今，MIF被歸類于一種具有酶、趨化因子和激素等性質(zhì)的多能細(xì)胞因子。MIF控制著多種細(xì)胞學(xué)功能，包括細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞存活與凋亡，并且涉及多種病理與生理過(guò)程。在惡性腫瘤的研究中，MIF在腫瘤組織中高水平表達(dá)，而研究者發(fā)現(xiàn)，MIF致瘤和影響腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲能力的作用，主要是通過(guò)與其受體分子CD74、CXCR4、CXCR2和CD44等相互作用而實(shí)現(xiàn)的[2]。了解MIF的分子功能對(duì)炎癥、免疫和腫瘤等疾病的診斷、治療和藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)具有重要意義。因此，本文從MIF表達(dá)、相關(guān)受體、涉及的信號(hào)通路與生物學(xué)過(guò)程等方面，對(duì)其分子功能的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，并對(duì)MIF相關(guān)的分子機(jī)理進(jìn)行了綜述，以期為MIF相關(guān)疾病的診斷和治療提供參考。

1 mif基因與蛋白結(jié)構(gòu)

mif是一種非常保守的基因，在所有哺乳動(dòng)物中具有90%的同源性。人類基因組中的mif基因僅位于人類22號(hào)染色體的一個(gè)位點(diǎn)(22q11.23,24236191～24267414)，在小鼠基因組中，mif基因也僅發(fā)現(xiàn)其10號(hào)染色體的一個(gè)位點(diǎn)。mifmRNA的長(zhǎng)度在人類、大鼠、小鼠中均約為0.8 kb，其345 bp的開放閱讀框編碼一段含有115個(gè)氨基酸、長(zhǎng)度為12.5 kDa的非糖基化MIF蛋白。人類mif基因在結(jié)構(gòu)上，由長(zhǎng)度分別為107 bp、172 bp和66 bp的3段短的外顯子，以及長(zhǎng)度為188 bp和94 bp的兩段內(nèi)含子組成。mif5′-UTR 和3′-UTR分別有兩段非編碼區(qū)[3,4]。在5′-UTR區(qū)，包含一系列能夠與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的基因序列，并且經(jīng)常會(huì)存在兩個(gè)核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(圖1)：794位點(diǎn)的四核苷酸微衛(wèi)星CATT5-8重復(fù)序列，以及173位點(diǎn)的G/C單核苷酸多態(tài)性(SNP)[3,4]。

圖1 人類mif基因結(jié)構(gòu)示意圖[5]Fig.1 Structure of human mif gene[5].注：紅線指示部分為mif細(xì)胞遺傳學(xué)區(qū)段，外顯子部分為綠色指示區(qū)，內(nèi)含子為粉色部分，與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的DNA片段為藍(lán)色部分，基因多態(tài)性位點(diǎn)如黑色箭頭所示，ATG提示翻譯起始位點(diǎn)。

在2.6?分辨率下觀測(cè)MIF晶體結(jié)構(gòu)顯示，MIF蛋白由3個(gè)相同的亞基構(gòu)成。MIF蛋白三聚體構(gòu)像中，6個(gè)α螺旋環(huán)繞著3個(gè)β折疊，形成1個(gè)桶狀通道結(jié)構(gòu)，其中每個(gè)單體又是由兩個(gè)反向平行的α螺旋和6條β鏈組成的。兩個(gè)反向平行的α螺旋被包裝在1個(gè)四條鏈組成的β折疊上，另外兩條β鏈和鄰近亞基的β折疊相互作用，形成單體之間的界面[5](圖2,彩圖見圖版一)。此外，MIF的靜電點(diǎn)位圖顯示該蛋白具有正電位，表明它可能優(yōu)先結(jié)合帶負(fù)電荷的分子。

2 MIF基因及蛋白表達(dá)水平的調(diào)節(jié)因素

與大多數(shù)細(xì)胞因子不同，MIF是一種各類細(xì)胞中普遍存在的蛋白質(zhì)，它并不是由一系列信號(hào)通路調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄水平，而是屬于半組成型表達(dá)形式，并且可以分泌到循環(huán)系統(tǒng)中。已知的能夠產(chǎn)生MIF的細(xì)胞包括：T細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及上皮細(xì)胞等[6]。MIF儲(chǔ)存于多種細(xì)胞內(nèi)，并能夠在受到比如應(yīng)激反應(yīng)、精神抑郁、病毒蛋白或Toll樣受體(TLR)激活等刺激條件時(shí)被釋放。在轉(zhuǎn)錄水平上，MIF啟動(dòng)子區(qū)含有能夠與多種轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的DNA結(jié)合位點(diǎn)，因此，相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子也能夠相應(yīng)的激活或抑制MIF啟動(dòng)子的活性。這些DNA結(jié)合位點(diǎn)包括了激活蛋白1(AP1)、核因子κB(NF-κB)、E-26(ETS)、GATA、SP1和cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB)、糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件(GRE)和缺氧誘導(dǎo)因子應(yīng)答元件(HRE)等。MIF基因表達(dá)不僅受到DNA結(jié)合位點(diǎn)和轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，已知的兩個(gè)啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性位點(diǎn)也與其表達(dá)水平相關(guān)，即794位點(diǎn)CATT5-8重復(fù)序列和173位點(diǎn)G/C單核苷酸多態(tài)性。盡管這些多態(tài)性影響MIF基因轉(zhuǎn)錄水平的確切機(jī)制尚不明確，但有研究表明，173G/C的SNP為轉(zhuǎn)錄因子創(chuàng)造了結(jié)合位點(diǎn)[4]。另外，與HMG box-containing protein 1 (HBP1) 結(jié)合的含有CATT的5次重復(fù)序列，被認(rèn)為是MIF基因轉(zhuǎn)錄的一個(gè)抑制因素[7]。

圖2 2.6?分辨率下MIF蛋白的晶體結(jié)構(gòu)[5]Fig.2 Crystal structure of MIF at 2.6? resolution[5].注：每種顏色代表一個(gè)單體。圖A、B和C分別代表MIF 2D結(jié)構(gòu)的前面、側(cè)面和頂面視角圖。(彩圖見圖版一)

3 MIF相關(guān)受體

迄今為止，已經(jīng)鑒定出4種MIF的細(xì)胞表面受體，包括CD74、CXCR2、CXCR4和CXCR7，它們或者獨(dú)立，或者作為異二聚體參與許多細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，并且在疾病中，尤其是腫瘤中高度表達(dá)[8]。CD74，也稱為恒定鏈蛋白Li，是一種與Ⅱ類MHC復(fù)合物同時(shí)被發(fā)現(xiàn)的跨膜蛋白。CD74最顯著的功能是影響抗原呈遞的能力。作為分子伴侶和運(yùn)輸適配器，CD74不僅能夠增強(qiáng)MHC-Ⅱ型分子加工抗原的能力[9]，而且對(duì)MHC-Ⅰ類分子的交叉遞承也有重要作用。通過(guò)克隆表達(dá)，已經(jīng)確定CD74是MIF的一種重要受體，最新的研究表明，CD74還能作為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[10]，操控B細(xì)胞的生長(zhǎng)與存活等生物過(guò)程。盡管CD74對(duì)MIF下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要，但是僅有CD74存在是不夠的，因此輔助受體的概念被提出。CD44和CXCR4先后被鑒定為CD74的輔助性受體，能夠募集信號(hào)通路組分，并介導(dǎo)與MIF相關(guān)的信號(hào)通路[11]。CXCR2主要表達(dá)于中性細(xì)胞和單核細(xì)胞，其表達(dá)水平受到TNF-α、LPS、TLR激動(dòng)劑和NO等的嚴(yán)格調(diào)控。相關(guān)研究表明，CXCR2能夠調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的遷移，負(fù)性調(diào)節(jié)B細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞的增殖與發(fā)育，介導(dǎo)細(xì)菌、寄生蟲以及傷口愈合過(guò)程中產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)[12]。MIF與CXCR4結(jié)合可以引發(fā)一系列趨化反應(yīng)、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、血管生成、生長(zhǎng)發(fā)育、免疫反應(yīng)等相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[11]。CXCR7與MIF的相互作用能夠促進(jìn)受體的內(nèi)化，激活ERK1/2和ZAP-70等信號(hào)通路以及增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的趨化性[13]。一些研究還指出CXCR7和CXCR4在調(diào)節(jié)某些生物學(xué)功能方面能夠發(fā)揮協(xié)同作用[14]。

4 MIF相關(guān)信號(hào)通路與分子機(jī)制

MIF生物學(xué)功能的發(fā)揮既可以通過(guò)與其受體的相互作用，也可以由非受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用實(shí)現(xiàn)(圖3，彩圖見圖版一)。細(xì)胞內(nèi)的MIF能夠與c-Jun激活結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白-1(JAB1)相互作用，調(diào)節(jié)MAPK信號(hào)傳導(dǎo)；在受體依賴型途徑中，MIF與相應(yīng)受體結(jié)合后，能夠激活一系列細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，包括PI3K/AKT、MAPK和G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)等。此外，MIF還能夠直接或間接調(diào)節(jié)腫瘤抑制基因p53的功能[15]。激活后的信號(hào)通路能夠調(diào)控MIF相關(guān)的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，促進(jìn)下游細(xì)胞因子的釋放，影響腫瘤生成和組織纖維化等生物學(xué)過(guò)程。

4.1 MIF與MAPK信號(hào)通路

已有的研究顯示，多種細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)刺激因子，包括生長(zhǎng)因子、炎癥因子、激素和各種細(xì)胞應(yīng)激物均可誘導(dǎo)MAPK通路的活化[16]。作為一種多效性前炎癥細(xì)胞因子，大量的報(bào)道證實(shí)，MIF可以啟動(dòng)磷酸化反應(yīng)，并激活MAPKs。MIF與其受體結(jié)合后，Src家族酪氨酸激酶被募集并激活，主要通過(guò)磷酸化使ERK1/2活化[15]。也有研究提出另一條途徑， Arrestin-1蛋白內(nèi)源化MIF/CD74復(fù)合物，從而激活ERK1/2信號(hào)通路[17]。經(jīng)MIF誘導(dǎo)激活的MAPK/ERK信號(hào)通路能夠激活細(xì)胞溶質(zhì)蛋白，調(diào)節(jié)與細(xì)胞增殖、分化和存活相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子(如MYC、NF-κB、ETS和ELK等)[18～20]。

圖3 MIF相關(guān)的信號(hào)通路[15]Fig.3 MIF related signal pathway[15].(彩圖見圖版一)

4.2 MIF與PI3K/Akt信號(hào)通路

Akt Thr308和Ser473位點(diǎn)磷酸化的過(guò)程受到生長(zhǎng)因子與受體酪氨酸激酶(RTK)胞外結(jié)構(gòu)域之間相互作用的調(diào)節(jié)[18,19,21]。而MIF除了具有前炎癥因子的功能，還能夠作為一種生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖與存活。此時(shí)的MIF與其受體如CD74、CXCR2或CXCR4的結(jié)合，能夠引發(fā)瞬時(shí)或持續(xù)的Akt磷酸化。另外，MIF誘導(dǎo)激活的PI3K/Akt通路還能夠活化抗凋亡因子(Bcl-2、Bcl-XL 等)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子(CyclinE等)、NF-κB和p53蛋白[22]，并抑制Bad、Foxo3a和GSK-3的磷酸化[23]。

4.3 MIF與p53信號(hào)通路

p53是一種嚴(yán)格被調(diào)控的蛋白，在應(yīng)激性刺激下可抑制細(xì)胞周期進(jìn)程或者啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。非應(yīng)激刺激的細(xì)胞中，p53通過(guò)與MDM2蛋白的相互作用，導(dǎo)致其連續(xù)的泛素化并逐步被26S蛋白酶體降解，從而始終維持在較低的表達(dá)水平[24]。作為細(xì)胞周期的調(diào)控因子，MIF能夠抑制MDM2對(duì)游離的p53磷酸化或乙?；姆g后表達(dá)，也能夠阻止p53從細(xì)胞漿進(jìn)入細(xì)胞核的過(guò)程[25,26]。MIF對(duì)p53功能的負(fù)性調(diào)節(jié)可以通過(guò)MIF與p53的直接作用或者通過(guò)MIF受體介導(dǎo)的信號(hào)通路[15,25]來(lái)實(shí)現(xiàn)。 MIF信號(hào)傳導(dǎo)的下游Akt和ERK通路相關(guān)組分，能夠誘導(dǎo)MDM2的核轉(zhuǎn)位或磷酸化，從而促進(jìn)p53的泛素化，導(dǎo)致細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡過(guò)程[27,28]。

4.4 MIF與JAB-1信號(hào)通路

JAB-1(c-Jun激活結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白-1)是COP9信號(hào)(CSN)復(fù)合體的成員之一，并參與細(xì)胞增殖和存活，整合素信號(hào)傳導(dǎo)以及基因組穩(wěn)定性和DNA修復(fù)等生物功能的調(diào)節(jié)。該信號(hào)通路負(fù)性調(diào)節(jié)幾種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，如p27、p53、c-myc、細(xì)胞周期蛋白E，從而促進(jìn)增殖并降低細(xì)胞凋亡水平[29,30]。JAB-1能夠與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)MIF等結(jié)合，有研究表明，JAB-1和MIF之間的相互作用能夠誘導(dǎo)短暫但不持續(xù)的ERK活化[31]，并抑制MIF的分泌，從而抑制MIF介導(dǎo)的Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[23]。

4.5 MIF與G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)信號(hào)通路

GPCRs屬于一類響應(yīng)多種外部信號(hào)的細(xì)胞表面大家族受體。GPCRs受到刺激后，導(dǎo)致G蛋白激活，并引發(fā)數(shù)種調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的第二信使分子的募集與激活。MIF誘導(dǎo)的GPCRs信號(hào)通路是通過(guò)其受體CXCR2和CXCR4所介導(dǎo)的，而這兩種趨化因子受體也屬于GPCR家族成員。MIF與GPCRs相互作用后，激活下游一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括PI3K/Akt和MAPK/ERK信號(hào)通路，從而增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，并增強(qiáng)NF-κB和整合素的活性[32,33]。

5 MIF在炎癥腫瘤生成和纖維化過(guò)程中的作用

由于其廣泛的促炎作用，MIF已經(jīng)被報(bào)道與各類急性、慢性疾病的發(fā)病相關(guān)，如鼻息肉、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、糖尿病、敗血癥、癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化和其他心血管類疾病等[34]。

5.1 MIF與炎癥反應(yīng)

MIF已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與許多炎癥和免疫介導(dǎo)的疾病有關(guān)，如全身性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。在大多數(shù)以上病例中，MIF表達(dá)水平在體液、血清學(xué)和病灶組織中均有顯著上調(diào)，并且與疾病發(fā)病機(jī)制和病情進(jìn)展相關(guān)。然而， MIF除了具有致病性，在某些疾病情況下，也可以通過(guò)產(chǎn)生快速促炎癥反應(yīng)而對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用[3,35]。在不同炎癥疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，通過(guò)基因干擾或者中和抗體來(lái)阻斷MIF的活性后，都能夠顯著減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[36]，提示MIF是一種調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子。作為一種前炎癥細(xì)胞因子，MIF一方面能夠激活轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)各類其他的前炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)；另一方面，能夠直接刺激固有的細(xì)胞內(nèi)前炎癥細(xì)胞因子庫(kù)的釋放，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)，并創(chuàng)造以前炎癥細(xì)胞因子為主的炎性微環(huán)境[36]。已有大量研究報(bào)道，MIF能夠促進(jìn)多種細(xì)胞中前炎癥因子的釋放，比如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和IL-12，并能夠促進(jìn)幾種基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1、MMP-3、MMP-9和MMP-13等的合成[36,37]，以及粘附因子VCAM-1和ICAM的表達(dá)[36,38]。

以心肌缺血再灌注損傷炎癥模型為例， MIF在疾病的過(guò)程中起到關(guān)鍵性因子的作用，并且通過(guò)兩個(gè)階段進(jìn)行釋放[39]。第一階段：缺血再灌注的早期階段，MIF的釋放被認(rèn)為是來(lái)源于缺血性心肌，并且能夠發(fā)揮保護(hù)功能。從分子角度出發(fā)，MIF的保護(hù)功能是由于阻斷了可以引發(fā)細(xì)胞凋亡的JNK信號(hào)通路，減輕了缺血再灌注引起的氧化應(yīng)激對(duì)心肌的損傷[40]。缺血性心肌釋放的MIF可以與CD74受體結(jié)合，激活A(yù)MPK信號(hào)通路，從而促進(jìn)了葡萄糖的吸收，并通過(guò)能量代謝相關(guān)信號(hào)通路保護(hù)缺血再灌注對(duì)心肌造成的損傷[41]。第二階段：該階段的MIF作為前炎癥細(xì)胞因子，由激活并浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞(包括單核細(xì)胞等)釋放，引起一系列炎癥反應(yīng)[42]。因此，MIF可以根據(jù)釋放的細(xì)胞類型和釋放時(shí)期，發(fā)揮不同的生理功能，但其具體的功能轉(zhuǎn)換機(jī)制尚不明確。

5.2 MIF與腫瘤生成

研究發(fā)現(xiàn)，MIF在多種癌癥(包括皮膚癌、肝癌、腦癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等)的血清學(xué)和組織學(xué)高度表達(dá)，多種癌癥疾病模型的研究也顯示，其表達(dá)水平與腫瘤進(jìn)展和愈后臨床表現(xiàn)甚至發(fā)病率密切相關(guān)[26,41,43]。由于其生物學(xué)功能的多樣性，MIF可以調(diào)節(jié)許多細(xì)胞學(xué)穩(wěn)態(tài)的過(guò)程，從而建立有利于癌癥發(fā)展的條件和微環(huán)境；與此同時(shí)，MIF還能夠激活多種與癌癥密切相關(guān)的信號(hào)通路，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤形成。盡管MIF誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)癌癥發(fā)生機(jī)制在不同的癌癥類型中可能有所不同，但普遍認(rèn)為，MIF通過(guò)以下幾種機(jī)制促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)：激活MAPK和PI3K/Akt途徑刺激腫瘤細(xì)胞增殖；抑制p53依賴型的細(xì)胞凋亡；促進(jìn)血管生成；抑制機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答；調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移方式；影響間質(zhì)腫瘤細(xì)胞活性或者促進(jìn)上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[26,41,43]。

5.3 MIF與纖維化

器官的纖維化主要由慢性炎癥引發(fā)，是一種由于過(guò)量纖維結(jié)締組織積累而產(chǎn)生的病理狀態(tài)。纖維化的病因主要為包括膠原在內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過(guò)度沉積，從而逐步造成病灶器官的硬化[44,45]。

6 展望

關(guān)于MIF發(fā)揮各類功能的分子機(jī)制，目前更多的研究集中于MIF與受體的相互作用。首先，MIF能夠與兩個(gè)趨化因子受體CXCR4和CXCR2結(jié)合，促進(jìn)炎癥發(fā)生以及趨化能夠?qū)е聞?dòng)脈粥樣硬化的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞，因此MIF也被認(rèn)為是一種趨化因子樣/非典型趨化因子[46]；其次，MIF與II型跨膜蛋白CD74結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞膜內(nèi)的裂解作用以及信號(hào)通路和/或CD44的激活[47]。受體激活后，MIF可以通過(guò)ERK1/2 MAPK、Gαi、PI3K-AKT等信號(hào)通路，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)免疫細(xì)胞遷移等生理功能。

另一方面，MIF的多種生物學(xué)功能也可能通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控實(shí)現(xiàn)。從催化功能上看，MIF三聚體結(jié)構(gòu)不同于其他常見的細(xì)胞因子，通常情況下MIF含有兩種進(jìn)化學(xué)水平相對(duì)保守的催化活性，包括一個(gè)互變異構(gòu)酶活性和一個(gè)巰基蛋白氧化還原酶活性，這兩種催化活性分別獨(dú)立的存在于兩種不同的活性中心。其中，MIF的巰基氧化還原酶活性是由包含Cys-57和Cys-60的鈣離子通路所介導(dǎo)的，有報(bào)道稱MIF可以還原胰島素和丙烯酸二硫化物，并且參與細(xì)胞的氧化還原保護(hù)過(guò)程。MIF的互變異構(gòu)酶活性能夠被N端保守的脯氨酸活化，但是該活性的生理功能以及天然底物仍然有待研究。然而，已有的研究表明，包含N端脯氨酸的結(jié)構(gòu)屬于MIF的受體結(jié)合區(qū)，而利用小分子抑制劑阻斷N-脯氨酸后，能夠抑制MIF的部分前炎癥因子的功能[34]。因此，以MIF互變異構(gòu)酶為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)已經(jīng)成為抗炎治療的方向之一。此外，N-脯氨酸還能夠與髓過(guò)氧化物酶催化產(chǎn)生的生理氧化劑/親電子試劑反應(yīng)[48]?？紤]到炎癥環(huán)境中含有一系列活性氧以及吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的含氮氧化物等，所以MIF這種氧化還原敏感性蛋白很有可能受到環(huán)境因素造成的轉(zhuǎn)錄后修飾，從而進(jìn)一步影響了下游信號(hào)通路或其生理功能(表1)。

表1 部分轉(zhuǎn)錄后修飾對(duì)MIF功能可能產(chǎn)生的影響Table 1 Effect of partly post-transcriptional modification on MIF function.

綜上所述，MIF具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)、營(yíng)造腫瘤微環(huán)境、促進(jìn)腫瘤生成與癌癥發(fā)展、調(diào)節(jié)組織纖維化等多種功能，并且通過(guò)與其受體的相互作用，促進(jìn)多條信號(hào)通路的激活。目前，高水平的MIF含量已經(jīng)通過(guò)多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)被證實(shí)是多種疾病發(fā)生的潛在生物標(biāo)志物，其中包括：系統(tǒng)性感染和敗血癥；自身免疫疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自免性胰腺炎、小兒系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；癌癥和代謝疾病如2型糖尿病和肥胖癥[60～63]。MIF的轉(zhuǎn)錄后修飾作用，也有可能成為各類MIF相關(guān)疾病藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。因此，深入探究MIF的分子機(jī)理，將對(duì)炎癥、腫瘤與纖維化等多種疾病的發(fā)病機(jī)理研究、診斷和治療方案的優(yōu)化具有重要的理論意義和臨床指導(dǎo)價(jià)值。