1 研究背景

1.1 流行病學(xué)特征 年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和神經(jīng)視網(wǎng)膜退行性變造成的一種不可逆性視力下降或喪失的疾病[1]。AMD通常分為干性AMD（萎縮性）和濕性AMD（滲出性），而其中濕性AMD又分為典型性、低度典型性和隱匿性三種亞型。年齡是AMD最主要發(fā)病因素，其次為玻璃膜疣，此外種族、吸煙史、心血管疾病等因素均在一定程度上會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于AMD的發(fā)生機(jī)制，目前主要有氧化刺激學(xué)說、老齡化學(xué)說、炎癥免疫學(xué)說、新生血管化學(xué)說等不同的假說，其中脈絡(luò)膜新生血管是引起濕性 AMD病變的重要病理過程。濕性AMD發(fā)病率雖低，但會(huì)讓病患喪失更多的視力，AMD是50歲以上人群最常見的致盲眼病。在西方國家，AMD已成為第一位的致盲性眼病，在亞洲其發(fā)病率亦呈逐漸增多的趨勢[2]。在我國，據(jù)吳樂正和陳又昭[3]報(bào)告AMD的發(fā)病率為10.6%；而相關(guān)文獻(xiàn)表明，52～64歲的發(fā)病率為1.6%，75～85歲的發(fā)病率則可以達(dá)到27.9%，發(fā)病率隨年齡的增長而增加[1]。由于AMD目前仍未找到徹底有效的治療方案，因此需要注意早期診斷、早期治療、早期康復(fù)和早期預(yù)防再發(fā)[4]。

1.2 疾病負(fù)擔(dān) AMD會(huì)引起高達(dá) 80%到 85%的致盲率。亞洲國家AMD的發(fā)病率低于西方國家，亞裔人口AMD早晚期患病率分別為6.80%和0.56%，而白種人的早晚期患病率分別為8.80%和0.59%[5]。亞洲國家中，泰國的 AMD患病率相對較低，據(jù)泰國2006—2007年的一項(xiàng)調(diào)查表明，0歲以上人群早晚期AMD患病率分別為2.7%和0.3%，低于其他亞洲國家。美國醫(yī)療保險(xiǎn)系統(tǒng)數(shù)據(jù)表明，AMD年均總成本為57.5億美元～73.3億美元[6]，在西歐，AMD在2002年的總預(yù)算為51.1億歐元～1.011億歐元[7]。在中國，濕性AMD的單眼治療年均總費(fèi)用為29 640元，以國家統(tǒng)計(jì)局人均 72歲的期望壽命來計(jì)算，濕性AMD的單眼治療總費(fèi)用為207 450元，每年為國家?guī)淼目偨?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高達(dá)533.9億元，其中直接醫(yī)療費(fèi)用為168.1億元，占總費(fèi)用的31.49%，為病患和社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。

1.3 干預(yù)措施 2000年之前，激光治療是AMD的主要方法，激光治療雖然可以穩(wěn)定病情，但不能改善視力且復(fù)發(fā)率高；2000年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)維替泊芬用于光動(dòng)力療法治療濕性AMD，但與激光療法相同，皆不能改善視力；2004年之后，批準(zhǔn)抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的藥物用于濕性AMD的治療，包括哌加他尼、貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普，這些藥物療效更好，可用于濕性AMD的各種亞型，并能顯著提高視力，近些年來成為研究熱點(diǎn)[9]。在我國，已批準(zhǔn)用于濕性AMD治療的 VEGF抑制劑只有雷珠單抗和康柏西普，由于使用VEGF抑制劑治療濕性AMD會(huì)給病患帶來很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而目前關(guān)于 VEGF抑制劑的經(jīng)濟(jì)性研究大都是國外對貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普三種藥物的經(jīng)濟(jì)性比較，國內(nèi)相關(guān)研究很少。本文從全社會(huì)的角度，通過成本-效用分析來評價(jià)雷珠單抗和康柏西普治療濕性老年AMD的經(jīng)濟(jì)性。

2 研究方法

2.1 Markov模型參數(shù)的基本假設(shè) 在 Microsoft Excel工作表中構(gòu)建Markov模型來模擬AMD疾病的轉(zhuǎn)歸過程，通過蒙特卡羅（Monte Carlo, MC）模擬計(jì)算各周期的成本和產(chǎn)出，并得到累計(jì)成本和產(chǎn)出，通過成本-效用分析方法來評價(jià)兩種治療方案的經(jīng)濟(jì)性，并對結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。

研究假設(shè)模擬人群都是初診為濕性AMD患者，年齡在 70～76歲之間，基線特征與臨床試驗(yàn)AURORA和ANCHOR中患者的基線特征相符[10-11]。目前，我國關(guān)于濕性老年AMD的相關(guān)研究數(shù)量非常有限，無法找到各視力水平下AMD患者所占比例的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，因此本文假定進(jìn)入模型人群的視力均為20/200＜VA＜20/80[12]。研究時(shí)限為20年，模型周期為1年[2]。由于模擬時(shí)間超過1年，因此要對成本和產(chǎn)出進(jìn)行貼現(xiàn)，本研究對成本和產(chǎn)出以3%的貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)，后續(xù)進(jìn)行敏感性分析[2]。

2.2 模型構(gòu)建

圖1 Markov模型構(gòu)建

按照最佳矯正視力得分（BCVA）劃分模型涉及的 5種狀態(tài)包括＞20/40、20/40≥20/80、20/80≥20/200、20/200≥20/400、＜20/400以及死亡狀態(tài)[12]，見圖1。由于AMD本身不會(huì)造成死亡，所以死亡率取自 2015年不同年齡段的自然死亡率。治療前后視力可以不變，相鄰視力狀態(tài)之間可以相互轉(zhuǎn)換，由于隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）表明藥物治療后所看到的字母與原來相比不會(huì)低于3行，所以視力下降幅度不會(huì)超過兩個(gè)狀態(tài)。因?yàn)槟壳斑€沒有關(guān)于雷珠單抗和康柏西普兩種治療方案的頭對頭試驗(yàn)，所以兩種治療方案疾病的轉(zhuǎn)移概率分別來源于AURORA[13]和 ANCHOR[12]兩個(gè)臨床試驗(yàn)，見表 1和表2。

表1 康柏西普組的疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)換概率

表2 雷珠單抗組的疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)換概率

3 數(shù)據(jù)來源

3.1 成本來源 由于治療濕性老年 AMD的成本主要來源于直接醫(yī)療成本，因此不考慮直接非醫(yī)療成本和間接成本。直接醫(yī)療成本包括檢查費(fèi)用、藥物成本、并發(fā)癥和不良反應(yīng)的治療成本。根據(jù)臨床試驗(yàn)，兩種治療方案不良反應(yīng)發(fā)生率很低且為輕度不良反應(yīng)，因此其不良反應(yīng)成本可忽略不計(jì)。其中，藥物成本來源于藥智網(wǎng)，其他成本來源于文獻(xiàn)[2,14]。本研究中，成本計(jì)算以2017年物價(jià)水平為價(jià)值標(biāo)準(zhǔn)。對于非2017年的數(shù)據(jù)，采用居民消費(fèi)價(jià)格指數(shù)（CPI）進(jìn)行調(diào)整以消除通貨膨脹的影響。根據(jù)用藥頻次折算出兩種用藥方案的單循環(huán)周期（1年）的治療成本，概率敏感性分析假設(shè)成本服從標(biāo)準(zhǔn)差為單循環(huán)周期成本×20%的伽馬分布[2,10-12]，見表3。

表3 單循環(huán)周期治療成本期望值

3.2 效用值來源 由于國內(nèi)還沒有濕性 AMD不同視力狀態(tài)效用值的研究，因此各狀態(tài)效用值來源于之前文獻(xiàn)的報(bào)告，并假設(shè)這些值可以代表我國病患不同視力狀態(tài)下的效用，具體數(shù)值及分布[11]，見表4。

表4 各視力狀態(tài)下的效用值

4 基礎(chǔ)分析結(jié)果

建立Markov模型進(jìn)行20年的模擬，對治療成本和QALMs按3%進(jìn)行貼現(xiàn)后計(jì)算其成本-效用比值。結(jié)果得出，雷珠單抗組的治療總成本為1691 608.9元，可使患者獲得 10.46個(gè) QALY，成本-效用比為161 721.69元/QALY；康柏西普組的治療總成本為1201 730.9元，可使患者獲得7.85個(gè)QALY，成本-效用比為153 086.73元/QALY。雷珠單抗相比康柏西普，每增加一個(gè)QALY需要多消耗187 692.72元，以2016年我國三倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP），將意愿支付閾值（willingnesstopay, WTP）設(shè)為150 753元，由于187 692.72大于閾值，所以康柏西普更經(jīng)濟(jì)，見表5。

表5 兩種治療方案的成本-效用分析結(jié)果

5 敏感性分析

5.1 單因素敏感性分析 為了證明基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性，對貼現(xiàn)率、藥物的給藥頻次、雷珠單抗價(jià)格以及研究時(shí)限進(jìn)行了單因素敏感性分析。結(jié)果表明，雷珠單抗的給藥頻次會(huì)對兩種藥物的經(jīng)濟(jì)性產(chǎn)生較大影響，當(dāng)1年內(nèi)給藥次數(shù)為6次時(shí)，ICER值為-100 453元/QALY，此時(shí)雷珠單抗具有絕對優(yōu)勢，但隨著給藥次數(shù)的增加，康柏西普逐漸具有經(jīng)濟(jì)性，這主要是因?yàn)榻o藥次數(shù)會(huì)影響雷珠單抗的治療成本，從而導(dǎo)致藥物的經(jīng)濟(jì)性出現(xiàn)差異，而其他因素的變化對康柏西普為優(yōu)勢藥物的結(jié)論并未產(chǎn)生明顯影響，證明了基礎(chǔ)分析的穩(wěn)健性，單因素敏感性分析結(jié)果見表6。

表6 單因素敏感性分析ICER變化范圍

5.2 概率敏感性分析 通過 Monte Carlo模擬進(jìn)行概率敏感性分析，對兩種用藥方案的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行比較，并進(jìn)行1000次模擬的散點(diǎn)圖和成本-效果可接受曲線（cost-effectivenessacceptabilitycurves, CEACs）。結(jié)果顯示，在閾值范圍內(nèi)康柏西普具有經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢的可能性約為70%，見圖1和圖2。

6 討論

康柏西普和雷珠單抗為我國治療濕性 AMD主要眼用注射劑，也是目前治療濕性AMD最為有效的方法，但成本高昂。相關(guān)研究表明，雷珠單抗與康柏西普的安全性和有效性并無顯著性差異，但后者成本更低[15]。本研究結(jié)果顯示，在給藥頻次相當(dāng)?shù)那闆r下，康柏西普治療濕性AMD更具有經(jīng)濟(jì)性。本研究的模型參數(shù)來源于大型隨機(jī)對照試驗(yàn)，因此可靠性較高，但仍存在一些局限性：①由于缺少兩種藥物直接比較的頭對頭試驗(yàn)，參數(shù)取自兩個(gè)臨床試驗(yàn)，而試驗(yàn)設(shè)計(jì)、患者基線特征（人種、年齡、疾病亞型等）的差異會(huì)引起參數(shù)誤差，進(jìn)而使得研究結(jié)果存在較大不確定性，因此還需根據(jù)頭對頭試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步研究；②由于國內(nèi)關(guān)于AMD的經(jīng)濟(jì)性研究較少，在成本數(shù)據(jù)的獲得上存在困難，因此本研究只納入了部分相關(guān)的成本數(shù)據(jù)，與實(shí)際治療成本有所偏差；③目前我國關(guān)于AMD的相關(guān)研究數(shù)量較少，無法找到各視力狀態(tài)下AMD患者所占比例的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，因此在進(jìn)行Markov模擬時(shí)，假設(shè)人群視力的初始狀態(tài)為20/200＜VA＜20/80，這可能會(huì)潛在低估實(shí)際中視力較好患者的視力水平，從而使結(jié)果產(chǎn)生偏倚。

圖1 增量成本效果散點(diǎn)圖

圖2 成本-效果可接受曲線