編者按：《世衛(wèi)組織 2014-2023年傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略》中指出，世界上幾乎每個國家都可找到傳統(tǒng)和補充醫(yī)學(xué)，而且對它的服務(wù)需求正在不斷增長。質(zhì)量可靠、安全有效的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有助于實現(xiàn)確保人人獲得衛(wèi)生保健的目標(biāo)。因此，很多國家和地區(qū)都根據(jù)各自的情況，對傳統(tǒng)草藥的注冊申請給予了一定的簡化要求或放寬標(biāo)準(zhǔn)。在我國，2018年4月，國家中醫(yī)藥管理局會同國家藥品監(jiān)督管理局公布了第一批《古代經(jīng)典名方目錄》。2018年5月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告》（2018年第27號），明確了“對滿足規(guī)定要求的經(jīng)典名方制劑申請上市，可僅提供藥學(xué)及非臨床安全性研究資料，免報藥效學(xué)研究及臨床試驗資料”。中藥經(jīng)典名方簡化注冊審批的辦法有利于推動傳統(tǒng)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展，促進(jìn)中醫(yī)藥在保護(hù)公眾健康領(lǐng)域發(fā)揮更重要的作用。

傳統(tǒng)中藥方的使用是中醫(yī)防病治病的重要手段。經(jīng)過長期臨床實踐檢驗和經(jīng)驗積累，療效差以及安全性不好的藥方逐漸被淘汰，而療效確切和相對安全的經(jīng)典藥方則被沿用至今。為了使經(jīng)典名方能夠更好地服務(wù)患者，2008年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)中藥注冊管理補充規(guī)定的通知》[1]，提出來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在符合相關(guān)要求的條件下“可僅提供藥學(xué)和非臨床安全性研究資料，并直接申報生產(chǎn)”。2016年通過的《中華人民共和國中醫(yī)藥法》[2]規(guī)定：“生產(chǎn)符合國家規(guī)定條件的來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請藥品批準(zhǔn)文號時可以僅提供非臨床安全性研究資料”。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年發(fā)布了“公開征求《中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿）》及申報資料要求（征求意見稿）意見”[3]，對經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審批管理的具體要求和規(guī)定征求意見。2018年4月，國家中醫(yī)藥管理局會同國家藥品監(jiān)督管理局公布了第一批《古代經(jīng)典名方目錄》[4]。2018年5月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告》（2018年第27號）[5]，明確了“對滿足規(guī)定要求的經(jīng)典名方制劑申請上市，可僅提供藥學(xué)及非臨床安全性研究資料，免報藥效學(xué)研究及臨床試驗資料”。中藥經(jīng)典名方簡化注冊審批的辦法有利于推動傳統(tǒng)中醫(yī)藥的發(fā)展。然而，有人擔(dān)憂實施經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審批管理可能降低對藥物安全性的要求，從而導(dǎo)致用藥風(fēng)險[6]。本文結(jié)合國際上主要國家或地區(qū)關(guān)于傳統(tǒng)草藥的管理辦法，對我國將實施的中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊中的安全性管理和質(zhì)量要求進(jìn)行簡要闡述，為讀者客觀認(rèn)識中藥經(jīng)典名方制劑的安全性提供參考。

國際上對傳統(tǒng)草藥注冊的管理

世界衛(wèi)生組織（WHO）《世衛(wèi)組織2014-2023年傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略》中指出，世界上幾乎每個國家都可找到傳統(tǒng)和補充醫(yī)學(xué)，而且對它的服務(wù)需求正在不斷增長。質(zhì)量可靠、安全有效的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有助于實現(xiàn)確保人人獲得衛(wèi)生保健的目標(biāo)。在衛(wèi)生保健和疾病預(yù)防與治療方面，尤其針對慢性病，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有很長的歷史[7]。草藥是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要實施憑借，由于其安全性和有效性在應(yīng)用歷史中已經(jīng)得到一定程度的證實，因此，很多國家和地區(qū)都根據(jù)各自的情況，對傳統(tǒng)草藥的注冊申請給予了一定的簡化要求或放寬標(biāo)準(zhǔn)。

1.日本

日本漢方醫(yī)學(xué)是中醫(yī)學(xué)由中國傳入日本后經(jīng)過不斷實踐和發(fā)展形成的日本傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)[8]。漢方制劑主要分為“醫(yī)用漢方制劑”和“一般用漢方制劑”。其中，醫(yī)用漢方制劑須由醫(yī)生開處方，在醫(yī)院的藥局或調(diào)劑藥局買藥；一般用漢方制劑由民眾在各類藥局自行購買使用。絕大多數(shù)醫(yī)用漢方制劑亦可作為一般用漢方制劑流通。漢方藥的審批主要基于《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》，市售所有漢方制劑的處方基本來源于此?！兑话阌脻h方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》最初由日本厚生勞動省組織行業(yè)專家確定備選處方，經(jīng)過日本中央藥事委員會討論、征求意見后于1975年頒布，經(jīng)過2012年的最近一次增補后，目前共收錄處方294個。這些處方絕大多數(shù)出自《傷寒論》《金匱要略》《和劑局方》《萬病回春》《外臺秘要方》《千金方》等中醫(yī)經(jīng)典名著，同時也收錄了少量日本當(dāng)?shù)氐呐R床經(jīng)驗方[9,10]?！兑话阌脻h方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》是日本漢方藥研究及生產(chǎn)的基礎(chǔ)，在只以水為提取溶劑的前提下，任何企業(yè)可在基準(zhǔn)規(guī)定藥材配伍量的范圍內(nèi)自主確定藥材配伍量、選擇劑型、制定工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并免除藥理和臨床研究而直接申請生產(chǎn)。對于未收錄進(jìn)《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》內(nèi)的、于1968-2015年批準(zhǔn)生產(chǎn)的漢方制劑，其他企業(yè)申請生產(chǎn)時只需要進(jìn)行工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，在不增添水以外的提取溶劑時，也無須提供藥理和臨床研究資料[11]。

2.歐盟

2004年，歐盟議會和理事會根據(jù)傳統(tǒng)草藥的特點和在歐盟國家的使用情況，頒布了主要針對傳統(tǒng)草藥注冊管理的第2004/24/EC號法令。該法令是對歐盟人用藥品第2001/83/EC號法令的修訂和補充，主要提出了對滿足要求的傳統(tǒng)草藥實施簡化注冊的管理規(guī)定和技術(shù)要求[12-14]。法令中規(guī)定對于不必醫(yī)生診斷、處方、監(jiān)督，并按一定的規(guī)格和劑量使用的口服、外用或吸入傳統(tǒng)草藥制劑，滿足申請注冊前已有至少30年的藥用歷史，其中包括在歐共體內(nèi)已有至少15年的使用歷史的，可證明產(chǎn)品傳統(tǒng)使用的數(shù)據(jù)充分、特定條件下應(yīng)用產(chǎn)品安全可靠、藥理作用或療效比較明確等條件時，歐共體內(nèi)部的注冊登記企業(yè)在申請該傳統(tǒng)草藥注冊時可減免進(jìn)行臨床和臨床前實驗[13,15]。此外，歐洲醫(yī)藥管理局（European Medicines Agency，EMA）2010年發(fā)布的《植物藥品行動 計 劃 2010-2011》（Action Plan for Herbal Medicines 2010-2011）中提出建議將簡化注冊擴(kuò)展至其他傳統(tǒng)產(chǎn)品，包括一些動物來源的藥品[16]。

3.美國

美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2004年發(fā)布了《植物藥產(chǎn)品工業(yè)指南》（Guidance for Industry Botanical Drug Products）[17]，指出：對在美國有較長使用時間的一些植物藥產(chǎn)品（包括源自植物、藻類、大型真菌類以及這些組合的產(chǎn)品），在其安全性和有效性得到認(rèn)可的條件下，可以在非處方藥（over-the-counter，OTC）專論體系下或新藥申報（new drug applications，NDAs）體系下申報。2016年，F(xiàn)DA藥品審評和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）發(fā)布了《植物藥研發(fā)工業(yè)指南》（Botanical Drug Development Guidance for Industry）[18]，旨在對植物藥的注冊技術(shù)要求進(jìn)行修改和細(xì)化[19]。在該版指南中，植物藥的定義中增加了“含有動物或動物部位和/或礦物的產(chǎn)品，如果它們在傳統(tǒng)植物產(chǎn)品中是微量成分（如中醫(yī)藥學(xué)、印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)），則不在排除之列”的規(guī)定。根據(jù)指南要求，植物藥在OTC專論體系下[20]和NDA申報體系下的上市申請均需要提供臨床研究數(shù)據(jù)。其中，申報前植物藥的人用史（包括作為食物或食品補充劑的歷史）所提供的安全性信息應(yīng)給予考慮。FDA針對植物藥的特點，將申請初期臨床試驗（I期和II期臨床試驗）的技術(shù)要求適當(dāng)降低[21-23]，即對于大多數(shù)植物藥在該階段不要求必須保證其特征（化學(xué)、制造、控制）；同時，對于之前在美國以食品補充劑身份合法上市的植物產(chǎn)品，在沒有任何已知安全性問題，且劑量與當(dāng)前使用劑量大致相同時，可以在申請初期臨床試驗時不提供更多的臨床前藥理、毒理研究材料。

中藥經(jīng)典名方簡化注冊審批的安全性考量

中藥經(jīng)典名方來源于古代醫(yī)籍記載，具有很長時間的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，安全性和有效性已基本得到了實踐的證實，對其實施簡化注冊管理方法是合理的。為了避免經(jīng)典名方簡化注冊審批帶來的安全性問題，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局在制定規(guī)定時對藥方選擇、制備方法、給藥途徑、用藥劑量、功能主治表述、適用人群、生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)等多方面進(jìn)行了限定。另外，每個經(jīng)典名方制劑均需開展遵循GLP規(guī)范的非臨床安全性研究，系統(tǒng)、客觀、全面地評價中藥的安全性，以保證臨床用藥安全。

1.中藥經(jīng)典名方的選擇范圍規(guī)定

適用于簡化審批的經(jīng)典名方具有嚴(yán)格的選定標(biāo)準(zhǔn)，只有被列入《古代經(jīng)典名方目錄》的中藥復(fù)方制劑可以實行。根據(jù)2017年3月國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的“古代經(jīng)典名方目錄制定的遴選范圍和遴選原則”征求意見的通知，入選目錄的藥方應(yīng)滿足“目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色及優(yōu)勢；古代中有較多記載及醫(yī)案證據(jù)，現(xiàn)代文獻(xiàn)中有較多臨床及實驗研究報道；得到中醫(yī)臨床進(jìn)一步凝練、權(quán)威專家廣泛認(rèn)可；各類中醫(yī)藥教材中廣為收錄等”要求[24]。因此，《古代經(jīng)典名方目錄》是經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理局和國家中醫(yī)藥管理局組織專家組，對清代及清代以前有代表性的經(jīng)典古醫(yī)籍（1911年前出版）進(jìn)行深入的文獻(xiàn)研究和廣泛的現(xiàn)代臨床應(yīng)用調(diào)研后嚴(yán)格遴選的。入選的經(jīng)典名方均出自古代經(jīng)典醫(yī)籍或有代表性的古醫(yī)籍，為各代醫(yī)家長期使用并沿用至今，且在現(xiàn)代臨床仍然廣泛應(yīng)用，有較多現(xiàn)代臨床研究報道，并在前期問卷調(diào)查中得到臨床專家的普遍認(rèn)可。同時，根據(jù)《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告》，處方中不能含有配伍禁忌或藥品標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識有“劇毒”“大毒”及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥味；所有藥味及所涉及的藥材均有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；制備方法與古醫(yī)籍記載基本一致；除湯劑可制成顆粒劑外，劑型應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致；給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)；功能主治應(yīng)當(dāng)采用中醫(yī)術(shù)語表述，與古代醫(yī)籍記載基本一致；適用范圍不包括傳染病，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群[5]。所有組方中藥的制備方法需與典籍記載基本一致，避免出現(xiàn)由于藥材炮制、處理不當(dāng)而導(dǎo)致的安全性問題；而用藥劑量和給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，則可防止出現(xiàn)劑量和暴露量過高或組方藥味配伍不當(dāng)所造成的安全風(fēng)險；同時，存在較高安全性爭議的中藥注射劑、吸入劑等相對較新的非古籍記載劑型不會入選目錄。

2.中藥經(jīng)典名方的使用方法需嚴(yán)格遵照古代醫(yī)籍記載

《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告》中指出：申請注冊的經(jīng)典名方功能主治應(yīng)當(dāng)采用中醫(yī)術(shù)語表述，與古代醫(yī)籍記載一致[5]。藥材品種誤用、炮制不當(dāng)、不合理長期服藥、配伍不當(dāng)、藥證不符等是造成近年來中藥群體不良反應(yīng)的重要原因。例如，20世紀(jì)90年代發(fā)生的比利時婦女在服用減肥藥后出現(xiàn)嚴(yán)重腎臟毒性，其原因主要是由于防己科“防己”被錯誤地用成了馬兜鈴科“廣防己”[25]；而毛茛科“川木通”被錯誤地用成了未經(jīng)合理炮制的馬兜鈴科“關(guān)木通”，是造成國內(nèi)龍膽瀉肝丸腎毒性事件的主要原因[26]；近年來發(fā)生的何首烏肝毒性事件被認(rèn)為主要是由于炮制工藝不規(guī)范、用藥劑量過大、用藥周期過長及不合理配伍引起的[27,28]；20世紀(jì)90年代日本發(fā)生的小柴胡湯引起間質(zhì)性肺炎、肝硬化及肝癌患者應(yīng)用后病情加重的事件則與不按照傳統(tǒng)辨證施治而單純套用西醫(yī)用藥有關(guān)[29]。因此，嚴(yán)格遵照古代醫(yī)籍記載進(jìn)行經(jīng)典名方復(fù)方制劑的制備和使用，是保證其安全性的重要基礎(chǔ)。目前已公布的第一批古代經(jīng)典名方目錄含來源于漢代至清代的37本古代醫(yī)籍的100個代表方，包括湯劑、煮散、散劑和膏劑4種經(jīng)典的中藥劑型，其中對所選復(fù)方的來源、處方、制法及用法皆有按古籍記載的詳細(xì)介紹，最大限度地減少了由于處理和使用不當(dāng)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。

3.經(jīng)典名方注冊時需提供非臨床安全性研究材料

根據(jù)《藥品注冊管理辦法》和《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告》，申請注冊的經(jīng)典名方制劑需開展遵循GLP規(guī)范的非臨床安全性研究，安全性評價的內(nèi)容和技術(shù)要求除不包含非臨床藥代動力學(xué)試驗資料和文獻(xiàn)資料及復(fù)方制劑中多種成分藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料和文獻(xiàn)資料外，其他與化學(xué)藥品一樣[5,30,31]。在已有充分臨床實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，通過非臨床安全性研究，系統(tǒng)、客觀地評價經(jīng)典名方復(fù)方制劑的安全性，進(jìn)一步保證臨床用藥安全。

中藥經(jīng)典名方制劑的質(zhì)量控制

中藥經(jīng)典名方制劑簡化注冊的藥學(xué)研究中對制劑的研制有嚴(yán)格要求，包括“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”研制與制劑研制兩個階段。首先，要按照《古代經(jīng)典名方目錄》公布的處方和制法研制“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”；其次，根據(jù)“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”開展經(jīng)典名方制劑的研究，保證二者關(guān)鍵質(zhì)量屬性一致[5]。

1.“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”的質(zhì)量控制

“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”是衡量是否與古代醫(yī)籍中記載的經(jīng)典名方在臨床使用時的藥用物質(zhì)一致的標(biāo)準(zhǔn)參照，是在傳統(tǒng)中藥的大生產(chǎn)過程中，為保證臨床療效不降低、毒性不增加而設(shè)計的一個中間過渡對照物。其不以某些成分高低論質(zhì)量，強調(diào)傳統(tǒng)的才是最佳的選擇[32]。“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”對藥材來源、飲片炮制、配伍比例、制劑生產(chǎn)及使用等方面進(jìn)行了限定，要求除成型工藝外的制備工藝與古代醫(yī)籍記載基本一致。建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質(zhì)量控制措施，確保藥材-飲片-“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”所對應(yīng)實物-制劑的相關(guān)性以及與臨床療效的相關(guān)性。

經(jīng)典名方簡化注冊管理規(guī)定中“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”的制備研究與《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見稿）》[33]中“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”的研究相類似，都是探討基于整體質(zhì)量控制的中藥物質(zhì)基準(zhǔn)制備方法。在藥材選擇上，建議原料來源于藥材的道地產(chǎn)區(qū)或主產(chǎn)區(qū)，質(zhì)量符合《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)和地方標(biāo)準(zhǔn)，并制定標(biāo)準(zhǔn)化的出膏率、指紋圖譜或特征圖譜、有效成分含量及有毒有害物質(zhì)的限量范圍，規(guī)定藥材混批調(diào)配的投料方法，保證批次之間的均一。在制備工藝上保證原料前處理、炮制、煎煮等步驟符合國家的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，操作與古代醫(yī)籍記載基本一致，并實施規(guī)范化管理；同時，在固液分離、濃縮等步驟摸索以保證關(guān)鍵質(zhì)量屬性不受影響為前提的現(xiàn)代設(shè)備批量生產(chǎn)條件；在可實現(xiàn)的情況下開展生物活性檢測的探索，以盡可能全面反映“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”的整體質(zhì)量狀況[34-36]。

2.中藥經(jīng)典名方制劑的質(zhì)量控制

經(jīng)典名方制劑藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)與“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”作對比研究，通過專屬性鑒別和多成分、整體質(zhì)量控制，系統(tǒng)開展藥材、飲片、中間體、“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”所對應(yīng)實物及制劑的質(zhì)量研究，確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，建立相應(yīng)的質(zhì)量評價指標(biāo)和評價方法。制劑生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)自身產(chǎn)品的特點以及國家或行業(yè)的相關(guān)要求，采用“原料-提取物-制劑”全過程質(zhì)量控制技術(shù)，保證產(chǎn)品的各項藥效學(xué)指標(biāo)與“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”一致，同時保證各批次產(chǎn)品質(zhì)量均一[37]。在《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告》中還提出，鼓勵DNA條形碼檢測和生物活性檢測在制劑質(zhì)量控制中的應(yīng)用，并參照國際上質(zhì)量控制的先進(jìn)理念，引入“質(zhì)量屬性”方面的要求。申請人需要對影響藥品安全性、有效性或一致性的物理、化學(xué)、生物活性等質(zhì)量屬性進(jìn)行研究，并據(jù)此選擇評價指標(biāo)[5]。

綜上所述，歷史的長期應(yīng)用過程已經(jīng)對中藥經(jīng)典名方的安全性和有效性進(jìn)行了一定程度的臨床實踐檢驗；在此基礎(chǔ)上，基于特定標(biāo)準(zhǔn)和專家經(jīng)驗篩選出的藥方才有可能被納入《古代經(jīng)典名方目錄》；而列入目錄的品種仍需要經(jīng)過嚴(yán)格的藥學(xué)研究，通過全過程質(zhì)量控制技術(shù)使其達(dá)到很高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；同時在符合GLP標(biāo)準(zhǔn)的條件下開展臨床前安全性評價研究。只有滿足這些嚴(yán)格條件要求的制劑才能按照免除臨床試驗的簡化注冊審批辦法進(jìn)行審批。因此，經(jīng)典名方簡化注冊審批政策的實施，是在充分考慮到藥品質(zhì)量與安全性的前提下，降低藥品研發(fā)成本、加快藥品上市速度的舉措。對經(jīng)典名方采取簡化注冊的方法符合國際上對傳統(tǒng)植物藥實施簡化注冊的一般慣例，將有利于患者從中藥經(jīng)典名方中獲益，并降低國家與家庭的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[38]。