編者按：《世衛(wèi)組織 2014-2023年傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略》中指出，世界上幾乎每個國家都可找到傳統(tǒng)和補充醫(yī)學(xué)，而且對它的服務(wù)需求正在不斷增長。質(zhì)量可靠、安全有效的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有助于實現(xiàn)確保人人獲得衛(wèi)生保健的目標。因此，很多國家和地區(qū)都根據(jù)各自的情況，對傳統(tǒng)草藥的注冊申請給予了一定的簡化要求或放寬標準。在我國，2018年4月，國家中醫(yī)藥管理局會同國家藥品監(jiān)督管理局公布了第一批《古代經(jīng)典名方目錄》。2018年5月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告》（2018年第27號），明確了“對滿足規(guī)定要求的經(jīng)典名方制劑申請上市，可僅提供藥學(xué)及非臨床安全性研究資料，免報藥效學(xué)研究及臨床試驗資料”。中藥經(jīng)典名方簡化注冊審批的辦法有利于推動傳統(tǒng)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展，促進中醫(yī)藥在保護公眾健康領(lǐng)域發(fā)揮更重要的作用。

傳統(tǒng)中藥方的使用是中醫(yī)防病治病的重要手段。經(jīng)過長期臨床實踐檢驗和經(jīng)驗積累，療效差以及安全性不好的藥方逐漸被淘汰，而療效確切和相對安全的經(jīng)典藥方則被沿用至今。為了使經(jīng)典名方能夠更好地服務(wù)患者，2008年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)中藥注冊管理補充規(guī)定的通知》[1]，提出來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在符合相關(guān)要求的條件下“可僅提供藥學(xué)和非臨床安全性研究資料，并直接申報生產(chǎn)”。2016年通過的《中華人民共和國中醫(yī)藥法》[2]規(guī)定：“生產(chǎn)符合國家規(guī)定條件的來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請藥品批準文號時可以僅提供非臨床安全性研究資料”。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年發(fā)布了“公開征求《中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿）》及申報資料要求（征求意見稿）意見”[3]，對經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審批管理的具體要求和規(guī)定征求意見。2018年4月，國家中醫(yī)藥管理局會同國家藥品監(jiān)督管理局公布了第一批《古代經(jīng)典名方目錄》[4]。2018年5月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告》（2018年第27號）[5]，明確了“對滿足規(guī)定要求的經(jīng)典名方制劑申請上市，可僅提供藥學(xué)及非臨床安全性研究資料，免報藥效學(xué)研究及臨床試驗資料”。中藥經(jīng)典名方簡化注冊審批的辦法有利于推動傳統(tǒng)中醫(yī)藥的發(fā)展。然而，有人擔憂實施經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審批管理可能降低對藥物安全性的要求，從而導(dǎo)致用藥風險[6]。本文結(jié)合國際上主要國家或地區(qū)關(guān)于傳統(tǒng)草藥的管理辦法，對我國將實施的中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊中的安全性管理和質(zhì)量要求進行簡要闡述，為讀者客觀認識中藥經(jīng)典名方制劑的安全性提供參考。

國際上對傳統(tǒng)草藥注冊的管理

世界衛(wèi)生組織（WHO）《世衛(wèi)組織2014-2023年傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略》中指出，世界上幾乎每個國家都可找到傳統(tǒng)和補充醫(yī)學(xué)，而且對它的服務(wù)需求正在不斷增長。質(zhì)量可靠、安全有效的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有助于實現(xiàn)確保人人獲得衛(wèi)生保健的目標。在衛(wèi)生保健和疾病預(yù)防與治療方面，尤其針對慢性病，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有很長的歷史[7]。草藥是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要實施憑借，由于其安全性和有效性在應(yīng)用歷史中已經(jīng)得到一定程度的證實，因此，很多國家和地區(qū)都根據(jù)各自的情況，對傳統(tǒng)草藥的注冊申請給予了一定的簡化要求或放寬標準。

1.日本

日本漢方醫(yī)學(xué)是中醫(yī)學(xué)由中國傳入日本后經(jīng)過不斷實踐和發(fā)展形成的日本傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)[8]。漢方制劑主要分為“醫(yī)用漢方制劑”和“一般用漢方制劑”。其中，醫(yī)用漢方制劑須由醫(yī)生開處方，在醫(yī)院的藥局或調(diào)劑藥局買藥；一般用漢方制劑由民眾在各類藥局自行購買使用。絕大多數(shù)醫(yī)用漢方制劑亦可作為一般用漢方制劑流通。漢方藥的審批主要基于《一般用漢方制劑承認基準》，市售所有漢方制劑的處方基本來源于此?！兑话阌脻h方制劑承認基準》最初由日本厚生勞動省組織行業(yè)專家確定備選處方，經(jīng)過日本中央藥事委員會討論、征求意見后于1975年頒布，經(jīng)過2012年的最近一次增補后，目前共收錄處方294個。這些處方絕大多數(shù)出自《傷寒論》《金匱要略》《和劑局方》《萬病回春》《外臺秘要方》《千金方》等中醫(yī)經(jīng)典名著，同時也收錄了少量日本當?shù)氐呐R床經(jīng)驗方[9,10]?！兑话阌脻h方制劑承認基準》是日本漢方藥研究及生產(chǎn)的基礎(chǔ)，在只以水為提取溶劑的前提下，任何企業(yè)可在基準規(guī)定藥材配伍量的范圍內(nèi)自主確定藥材配伍量、選擇劑型、制定工藝及質(zhì)量標準，并免除藥理和臨床研究而直接申請生產(chǎn)。對于未收錄進《一般用漢方制劑承認基準》內(nèi)的、于1968-2015年批準生產(chǎn)的漢方制劑，其他企業(yè)申請生產(chǎn)時只需要進行工藝和質(zhì)量標準研究，在不增添水以外的提取溶劑時，也無須提供藥理和臨床研究資料[11]。

2.歐盟

2004年，歐盟議會和理事會根據(jù)傳統(tǒng)草藥的特點和在歐盟國家的使用情況，頒布了主要針對傳統(tǒng)草藥注冊管理的第2004/24/EC號法令。該法令是對歐盟人用藥品第2001/83/EC號法令的修訂和補充，主要提出了對滿足要求的傳統(tǒng)草藥實施簡化注冊的管理規(guī)定和技術(shù)要求[12-14]。法令中規(guī)定對于不必醫(yī)生診斷、處方、監(jiān)督，并按一定的規(guī)格和劑量使用的口服、外用或吸入傳統(tǒng)草藥制劑，滿足申請注冊前已有至少30年的藥用歷史，其中包括在歐共體內(nèi)已有至少15年的使用歷史的，可證明產(chǎn)品傳統(tǒng)使用的數(shù)據(jù)充分、特定條件下應(yīng)用產(chǎn)品安全可靠、藥理作用或療效比較明確等條件時，歐共體內(nèi)部的注冊登記企業(yè)在申請該傳統(tǒng)草藥注冊時可減免進行臨床和臨床前實驗[13,15]。此外，歐洲醫(yī)藥管理局（European Medicines Agency，EMA）2010年發(fā)布的《植物藥品行動 計 劃 2010-2011》（Action Plan for Herbal Medicines 2010-2011）中提出建議將簡化注冊擴展至其他傳統(tǒng)產(chǎn)品，包括一些動物來源的藥品[16]。

3.美國

美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2004年發(fā)布了《植物藥產(chǎn)品工業(yè)指南》（Guidance for Industry Botanical Drug Products）[17]，指出：對在美國有較長使用時間的一些植物藥產(chǎn)品（包括源自植物、藻類、大型真菌類以及這些組合的產(chǎn)品），在其安全性和有效性得到認可的條件下，可以在非處方藥（over-the-counter，OTC）專論體系下或新藥申報（new drug applications，NDAs）體系下申報。2016年，F(xiàn)DA藥品審評和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）發(fā)布了《植物藥研發(fā)工業(yè)指南》（Botanical Drug Development Guidance for Industry）[18]，旨在對植物藥的注冊技術(shù)要求進行修改和細化[19]。在該版指南中，植物藥的定義中增加了“含有動物或動物部位和/或礦物的產(chǎn)品，如果它們在傳統(tǒng)植物產(chǎn)品中是微量成分（如中醫(yī)藥學(xué)、印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)），則不在排除之列”的規(guī)定。根據(jù)指南要求，植物藥在OTC專論體系下[20]和NDA申報體系下的上市申請均需要提供臨床研究數(shù)據(jù)。其中，申報前植物藥的人用史（包括作為食物或食品補充劑的歷史）所提供的安全性信息應(yīng)給予考慮。FDA針對植物藥的特點，將申請初期臨床試驗（I期和II期臨床試驗）的技術(shù)要求適當降低[21-23]，即對于大多數(shù)植物藥在該階段不要求必須保證其特征（化學(xué)、制造、控制）；同時，對于之前在美國以食品補充劑身份合法上市的植物產(chǎn)品，在沒有任何已知安全性問題，且劑量與當前使用劑量大致相同時，可以在申請初期臨床試驗時不提供更多的臨床前藥理、毒理研究材料。

中藥經(jīng)典名方簡化注冊審批的安全性考量

中藥經(jīng)典名方來源于古代醫(yī)籍記載，具有很長時間的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，安全性和有效性已基本得到了實踐的證實，對其實施簡化注冊管理方法是合理的。為了避免經(jīng)典名方簡化注冊審批帶來的安全性問題，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局在制定規(guī)定時對藥方選擇、制備方法、給藥途徑、用藥劑量、功能主治表述、適用人群、生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)等多方面進行了限定。另外，每個經(jīng)典名方制劑均需開展遵循GLP規(guī)范的非臨床安全性研究，系統(tǒng)、客觀、全面地評價中藥的安全性，以保證臨床用藥安全。

1.中藥經(jīng)典名方的選擇范圍規(guī)定

適用于簡化審批的經(jīng)典名方具有嚴格的選定標準，只有被列入《古代經(jīng)典名方目錄》的中藥復(fù)方制劑可以實行。根據(jù)2017年3月國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的“古代經(jīng)典名方目錄制定的遴選范圍和遴選原則”征求意見的通知，入選目錄的藥方應(yīng)滿足“目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色及優(yōu)勢；古代中有較多記載及醫(yī)案證據(jù)，現(xiàn)代文獻中有較多臨床及實驗研究報道；得到中醫(yī)臨床進一步凝練、權(quán)威專家廣泛認可；各類中醫(yī)藥教材中廣為收錄等”要求[24]。因此，《古代經(jīng)典名方目錄》是經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理局和國家中醫(yī)藥管理局組織專家組，對清代及清代以前有代表性的經(jīng)典古醫(yī)籍（1911年前出版）進行深入的文獻研究和廣泛的現(xiàn)代臨床應(yīng)用調(diào)研后嚴格遴選的。入選的經(jīng)典名方均出自古代經(jīng)典醫(yī)籍或有代表性的古醫(yī)籍，為各代醫(yī)家長期使用并沿用至今，且在現(xiàn)代臨床仍然廣泛應(yīng)用，有較多現(xiàn)代臨床研究報道，并在前期問卷調(diào)查中得到臨床專家的普遍認可。同時，根據(jù)《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告》，處方中不能含有配伍禁忌或藥品標準中標識有“劇毒”“大毒”及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥味；所有藥味及所涉及的藥材均有國家藥品標準；制備方法與古醫(yī)籍記載基本一致；除湯劑可制成顆粒劑外，劑型應(yīng)當與古代醫(yī)籍記載一致；給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當；功能主治應(yīng)當采用中醫(yī)術(shù)語表述，與古代醫(yī)籍記載基本一致；適用范圍不包括傳染病，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群[5]。所有組方中藥的制備方法需與典籍記載基本一致，避免出現(xiàn)由于藥材炮制、處理不當而導(dǎo)致的安全性問題；而用藥劑量和給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，則可防止出現(xiàn)劑量和暴露量過高或組方藥味配伍不當所造成的安全風險；同時，存在較高安全性爭議的中藥注射劑、吸入劑等相對較新的非古籍記載劑型不會入選目錄。

2.中藥經(jīng)典名方的使用方法需嚴格遵照古代醫(yī)籍記載

《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告》中指出：申請注冊的經(jīng)典名方功能主治應(yīng)當采用中醫(yī)術(shù)語表述，與古代醫(yī)籍記載一致[5]。藥材品種誤用、炮制不當、不合理長期服藥、配伍不當、藥證不符等是造成近年來中藥群體不良反應(yīng)的重要原因。例如，20世紀90年代發(fā)生的比利時婦女在服用減肥藥后出現(xiàn)嚴重腎臟毒性，其原因主要是由于防己科“防己”被錯誤地用成了馬兜鈴科“廣防己”[25]；而毛茛科“川木通”被錯誤地用成了未經(jīng)合理炮制的馬兜鈴科“關(guān)木通”，是造成國內(nèi)龍膽瀉肝丸腎毒性事件的主要原因[26]；近年來發(fā)生的何首烏肝毒性事件被認為主要是由于炮制工藝不規(guī)范、用藥劑量過大、用藥周期過長及不合理配伍引起的[27,28]；20世紀90年代日本發(fā)生的小柴胡湯引起間質(zhì)性肺炎、肝硬化及肝癌患者應(yīng)用后病情加重的事件則與不按照傳統(tǒng)辨證施治而單純套用西醫(yī)用藥有關(guān)[29]。因此，嚴格遵照古代醫(yī)籍記載進行經(jīng)典名方復(fù)方制劑的制備和使用，是保證其安全性的重要基礎(chǔ)。目前已公布的第一批古代經(jīng)典名方目錄含來源于漢代至清代的37本古代醫(yī)籍的100個代表方，包括湯劑、煮散、散劑和膏劑4種經(jīng)典的中藥劑型，其中對所選復(fù)方的來源、處方、制法及用法皆有按古籍記載的詳細介紹，最大限度地減少了由于處理和使用不當導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。

3.經(jīng)典名方注冊時需提供非臨床安全性研究材料

根據(jù)《藥品注冊管理辦法》和《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告》，申請注冊的經(jīng)典名方制劑需開展遵循GLP規(guī)范的非臨床安全性研究，安全性評價的內(nèi)容和技術(shù)要求除不包含非臨床藥代動力學(xué)試驗資料和文獻資料及復(fù)方制劑中多種成分藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料和文獻資料外，其他與化學(xué)藥品一樣[5,30,31]。在已有充分臨床實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，通過非臨床安全性研究，系統(tǒng)、客觀地評價經(jīng)典名方復(fù)方制劑的安全性，進一步保證臨床用藥安全。

中藥經(jīng)典名方制劑的質(zhì)量控制

中藥經(jīng)典名方制劑簡化注冊的藥學(xué)研究中對制劑的研制有嚴格要求，包括“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”研制與制劑研制兩個階段。首先，要按照《古代經(jīng)典名方目錄》公布的處方和制法研制“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”；其次，根據(jù)“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”開展經(jīng)典名方制劑的研究，保證二者關(guān)鍵質(zhì)量屬性一致[5]。

1.“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”的質(zhì)量控制

“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”是衡量是否與古代醫(yī)籍中記載的經(jīng)典名方在臨床使用時的藥用物質(zhì)一致的標準參照，是在傳統(tǒng)中藥的大生產(chǎn)過程中，為保證臨床療效不降低、毒性不增加而設(shè)計的一個中間過渡對照物。其不以某些成分高低論質(zhì)量，強調(diào)傳統(tǒng)的才是最佳的選擇[32]?！敖?jīng)典名方物質(zhì)基準”對藥材來源、飲片炮制、配伍比例、制劑生產(chǎn)及使用等方面進行了限定，要求除成型工藝外的制備工藝與古代醫(yī)籍記載基本一致。建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質(zhì)量控制措施，確保藥材-飲片-“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”所對應(yīng)實物-制劑的相關(guān)性以及與臨床療效的相關(guān)性。

經(jīng)典名方簡化注冊管理規(guī)定中“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”的制備研究與《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標準制定技術(shù)要求（征求意見稿）》[33]中“標準湯劑”的研究相類似，都是探討基于整體質(zhì)量控制的中藥物質(zhì)基準制備方法。在藥材選擇上，建議原料來源于藥材的道地產(chǎn)區(qū)或主產(chǎn)區(qū)，質(zhì)量符合《中國藥典》、部頒標準和地方標準，并制定標準化的出膏率、指紋圖譜或特征圖譜、有效成分含量及有毒有害物質(zhì)的限量范圍，規(guī)定藥材混批調(diào)配的投料方法，保證批次之間的均一。在制備工藝上保證原料前處理、炮制、煎煮等步驟符合國家的相關(guān)標準，操作與古代醫(yī)籍記載基本一致，并實施規(guī)范化管理；同時，在固液分離、濃縮等步驟摸索以保證關(guān)鍵質(zhì)量屬性不受影響為前提的現(xiàn)代設(shè)備批量生產(chǎn)條件；在可實現(xiàn)的情況下開展生物活性檢測的探索，以盡可能全面反映“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”的整體質(zhì)量狀況[34-36]。

2.中藥經(jīng)典名方制劑的質(zhì)量控制

經(jīng)典名方制劑藥品標準的制定應(yīng)與“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”作對比研究，通過專屬性鑒別和多成分、整體質(zhì)量控制，系統(tǒng)開展藥材、飲片、中間體、“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”所對應(yīng)實物及制劑的質(zhì)量研究，確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，建立相應(yīng)的質(zhì)量評價指標和評價方法。制劑生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)自身產(chǎn)品的特點以及國家或行業(yè)的相關(guān)要求，采用“原料-提取物-制劑”全過程質(zhì)量控制技術(shù)，保證產(chǎn)品的各項藥效學(xué)指標與“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”一致，同時保證各批次產(chǎn)品質(zhì)量均一[37]。在《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告》中還提出，鼓勵DNA條形碼檢測和生物活性檢測在制劑質(zhì)量控制中的應(yīng)用，并參照國際上質(zhì)量控制的先進理念，引入“質(zhì)量屬性”方面的要求。申請人需要對影響藥品安全性、有效性或一致性的物理、化學(xué)、生物活性等質(zhì)量屬性進行研究，并據(jù)此選擇評價指標[5]。

綜上所述，歷史的長期應(yīng)用過程已經(jīng)對中藥經(jīng)典名方的安全性和有效性進行了一定程度的臨床實踐檢驗；在此基礎(chǔ)上，基于特定標準和專家經(jīng)驗篩選出的藥方才有可能被納入《古代經(jīng)典名方目錄》；而列入目錄的品種仍需要經(jīng)過嚴格的藥學(xué)研究，通過全過程質(zhì)量控制技術(shù)使其達到很高的質(zhì)量標準；同時在符合GLP標準的條件下開展臨床前安全性評價研究。只有滿足這些嚴格條件要求的制劑才能按照免除臨床試驗的簡化注冊審批辦法進行審批。因此，經(jīng)典名方簡化注冊審批政策的實施，是在充分考慮到藥品質(zhì)量與安全性的前提下，降低藥品研發(fā)成本、加快藥品上市速度的舉措。對經(jīng)典名方采取簡化注冊的方法符合國際上對傳統(tǒng)植物藥實施簡化注冊的一般慣例，將有利于患者從中藥經(jīng)典名方中獲益，并降低國家與家庭的醫(yī)療負擔[38]。