袁悅銘，張力，張治國

作者單位：

深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，廣東省醫(yī)學(xué)信息檢測與超聲成像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，深圳 518060

基于血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)效應(yīng)的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)被廣泛應(yīng)用于記錄大腦神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)[1]。研究大腦不同區(qū)域之間BOLD信號(hào)的統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)程度可以反映出大腦的功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)[2]。進(jìn)一步，通過分析功能連接的空間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)能探索大腦網(wǎng)絡(luò)[3]。在沒有特定任務(wù)刺激的條件下獲得大腦處于清醒放松狀態(tài)的自發(fā)波動(dòng)的BOLD信號(hào)稱為靜息態(tài)信號(hào)[4]。由于靜息態(tài)數(shù)據(jù)在采集時(shí)不需要特定的任務(wù)設(shè)計(jì)，該實(shí)驗(yàn)范式被廣泛用于神經(jīng)科學(xué)和臨床的腦功能研究中。眾多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腦疾病與特定靜息態(tài)腦連接的異常有關(guān)系，這種異常的、與特定疾病相關(guān)的靜息態(tài)腦連接可進(jìn)一步作為神經(jīng)標(biāo)記對(duì)疾病進(jìn)行診斷預(yù)測。

基于靜息態(tài)BOLD信號(hào)統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)程度的腦功能連接分析，按照空間位置與功能，可以把靜息態(tài)中內(nèi)部關(guān)聯(lián)程度較高的腦區(qū)歸納為多個(gè)靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)[5-6]，例如默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)等。大多數(shù)研究會(huì)使用大腦結(jié)構(gòu)模板[如解剖自動(dòng)貼標(biāo)(anatomical automatic labeling，AAL)、Brodmann、BrainnetomeAtlas等][7]或空間獨(dú)立成分分析法(spatial independent component analysis，sICA)[8]把大腦定義成不同的感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，并通過種子點(diǎn)相關(guān)分析法[9-10]描述ROI之間的功能連接情況，結(jié)合連接強(qiáng)度信息與空間位置信息進(jìn)行研究與討論，但普通的功能連接分析假設(shè)掃描時(shí)間段(一般為5～15 min)內(nèi)的功能連接為固定值。這種固定值的功能連接僅表示掃描時(shí)段內(nèi)不同ROI的復(fù)雜波動(dòng)BOLD信號(hào)之間相關(guān)關(guān)系的時(shí)間均值[11-12]，無法反映大腦內(nèi)在信息交互的動(dòng)態(tài)性[13]。

近年來，為了進(jìn)一步探索大腦功能連接的變化情況，研究者開始在數(shù)秒至數(shù)分鐘的時(shí)間尺度上估算時(shí)變的功能連接[14]，稱為動(dòng)態(tài)功能連接(dynamic functional connectivity，dFC)。這種探討不同ROI之間的關(guān)聯(lián)程度隨時(shí)間變化的研究成為一種新趨勢，已有許多臨床疾病研究開始使用動(dòng)態(tài)功能連接分析，并取得了一系列重要的研究成果。本文將圍繞動(dòng)態(tài)功能連接分析，從估算方法、特征提取、可靠性檢驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)分析和臨床應(yīng)用4個(gè)方面進(jìn)行綜述，可參考動(dòng)態(tài)功能連接分析流程示意圖(圖1)。具體而言，首先對(duì)估算動(dòng)態(tài)功能連接的方法進(jìn)行歸納與介紹，然后依次闡述動(dòng)態(tài)功能連接估算中特征提取及腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)分析流程，說明動(dòng)態(tài)功能連接分析中可靠性檢驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)分析的重要性。最后，列舉基于靜息態(tài)數(shù)據(jù)的動(dòng)態(tài)功能連接分析在臨床應(yīng)用中的常見處理流程和針對(duì)各臨床疾病的分析結(jié)論，并對(duì)該研究方法的綜合表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)與展望。

1 動(dòng)態(tài)功能連接的估算方法

在各類用于大腦動(dòng)態(tài)功能連接分析的方法中，滑動(dòng)窗相關(guān)法(sliding window correlation，SWC)[8，15]的應(yīng)用最為廣泛。SWC使用具有特定權(quán)重變化結(jié)構(gòu)的窗口對(duì)信號(hào)進(jìn)行動(dòng)態(tài)截取，然后對(duì)窗口截取的數(shù)據(jù)進(jìn)行普通的功能連接分析。同樣，在動(dòng)態(tài)功能連接研究前期，除了在時(shí)域上分析外，也有在時(shí)頻域上估算功能連接的方法，例如使用小波變換相干法(wavelet transform coherence，WTC)[16-17]，該方法通過隨時(shí)間頻率自適應(yīng)變化分析窗口的連續(xù)小波變換在時(shí)頻域上分析不同腦區(qū)之間BOLD信號(hào)的動(dòng)態(tài)關(guān)系。而在近幾年研究中，多元時(shí)間序列模型也被引入到動(dòng)態(tài)功能連接的估算中。例如，有研究表明[18]，動(dòng)態(tài)條件相關(guān)(dynamic conditional correlation，DCC)模型對(duì)估算BOLD信號(hào)之間的時(shí)變相關(guān)結(jié)構(gòu)有較好的效果。除此之外，還有一些方法在克服滑動(dòng)窗相關(guān)法的缺點(diǎn)上提出相應(yīng)的改進(jìn)，例如仿照點(diǎn)過程分析(point process analysis，PPA)的方法[19-20]、計(jì)算時(shí)間導(dǎo)數(shù)度量[21]和相位滯后度量[22]的分析方法。還有使用變點(diǎn)檢測的分析方法[23-24]，以及基于混合模型[25-26]和基于深度學(xué)習(xí)的分析方法[27]。值得注意的是，動(dòng)態(tài)功能連接的估算方法大多處于探索階段，方法之間仍未有金標(biāo)準(zhǔn)可進(jìn)行相互比較。以下將詳細(xì)介紹前3種動(dòng)態(tài)功能連接估算的方法。

1.1 滑動(dòng)窗相關(guān)法

圖1 動(dòng)態(tài)功能連接臨床應(yīng)用分析流程圖Fig. 1 The framework of clinic application of the dynamic functional connectivity (dFC).

SWC是應(yīng)用最普遍的估算動(dòng)態(tài)功能連接的方法[28]。它使用固定長度并且具有特定權(quán)重結(jié)構(gòu)的窗口，沿時(shí)間軸滑動(dòng)逐點(diǎn)截取信號(hào)，并計(jì)算窗口內(nèi)時(shí)間點(diǎn)上的加權(quán)信號(hào)之間的功能連接值。這樣，通過不斷的滑動(dòng)截取和計(jì)算，得到一系列隨時(shí)間變化的功能連接結(jié)果。對(duì)于滑動(dòng)窗窗長和步長的選取范圍，理論上可以從一個(gè)采樣點(diǎn)(時(shí)間點(diǎn))到所有掃描采樣點(diǎn)，但實(shí)際操作中會(huì)選取適中的長度進(jìn)行分析(下段會(huì)具體討論)，這是SWC方法的一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)選擇問題。SWC分析方法的使用較為方便，僅需在普通的功能連接分析基礎(chǔ)上添加滑動(dòng)窗分析。例如Allen等[8]在靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行空間獨(dú)立成分分析后，得到各獨(dú)立成分的時(shí)間序列信號(hào)和空間分布圖。根據(jù)各獨(dú)立成分的空間位置與靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的重疊程度以及時(shí)間序列信號(hào)的頻譜信息，對(duì)獨(dú)立成分進(jìn)行分類。理論上分為一類的獨(dú)立成分之間應(yīng)該相互具有較高相關(guān)性，并且可以組合成一個(gè)靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)。使用SWC分析法，計(jì)算得到一系列隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)功能連接結(jié)果，也就是通過分類后的獨(dú)立成分之間兩兩配對(duì)計(jì)算BOLD信號(hào)相關(guān)性的相關(guān)系數(shù)矩陣。相關(guān)系數(shù)矩陣在時(shí)間上的動(dòng)態(tài)變化映射出各腦區(qū)之間關(guān)聯(lián)程度的相應(yīng)變化情況。最終Allen等[8]通過動(dòng)態(tài)功能連接結(jié)果定義了相對(duì)活躍、連接多變的大腦區(qū)域不穩(wěn)定區(qū)(zone of instability，ZOI)，它包括了枕葉皮質(zhì)、背側(cè)注意力系統(tǒng)相關(guān)皮質(zhì)以及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的外側(cè)和內(nèi)側(cè)。對(duì)于非穩(wěn)態(tài)的BOLD信號(hào)，固定長度的滑動(dòng)窗分析具有一定的局限性。理想的窗口應(yīng)達(dá)到自適應(yīng)的需求，能在BOLD信號(hào)突變波動(dòng)較大時(shí)使用較短的窗口，而在穩(wěn)定波動(dòng)時(shí)使用較長的窗口。今后窗口能否自適應(yīng)地改變，能否在避免虛假波動(dòng)的同時(shí)又能保持良好的檢測力，是SWC方法面臨的一大難點(diǎn)。

滑動(dòng)窗相關(guān)法很快得到了廣泛關(guān)注，但同時(shí)也出現(xiàn)了較多爭議，特別是在窗口長度參數(shù)的選擇上。由于使用一個(gè)固定長度的窗口會(huì)直接影響估算動(dòng)態(tài)功能連接的表現(xiàn)，窗長較短雖然對(duì)捕捉短暫變化有利，但過短的窗口會(huì)容易引入虛假波動(dòng)。窗長較長有利于檢測結(jié)果的穩(wěn)定性，但過長會(huì)失去有意義的動(dòng)態(tài)變化信息。所以窗長的選擇影響著SWC方法的敏感性和魯棒性，應(yīng)當(dāng)考慮綜合性能后做出合適的取舍。目前，已有許多針對(duì)窗長等參數(shù)及滑動(dòng)窗檢測性能的研究被提出。其中Leonardi等[29]探討了信號(hào)頻率與窗口長度之間的關(guān)系，結(jié)果表明信號(hào)成分內(nèi)最小頻率的倒數(shù)(1/fmin)大小是可選取的最小窗長。在選擇參數(shù)時(shí)應(yīng)當(dāng)同時(shí)考慮信號(hào)截止頻率和窗口長度，它們之間的關(guān)系會(huì)影響功能連接動(dòng)態(tài)性的檢查效果。Zalesky等[30]根據(jù)前者Leonardi等[29]的發(fā)現(xiàn)，為他們提出的窗長法則提供了相符的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，但同時(shí)也表明了Leonardi等[29]建議的窗長選擇范圍仍然具有提升空間。Shakil等[31]集中研究了SWC方法中不同的參數(shù)，通過已知?jiǎng)討B(tài)變化情況的模擬數(shù)據(jù)探討了窗長、步長、濾波頻率、采樣率和噪聲對(duì)dFC檢測結(jié)果的影響。表明窗長與狀態(tài)持續(xù)時(shí)間長度相似時(shí)能達(dá)到最好的檢測效果，而濾波截止頻率應(yīng)與窗長相匹配、步長越小、采用率越高、噪聲越低對(duì)檢測越有利。Hindriks等[32]建立了條件約束的dFC信號(hào)動(dòng)態(tài)模型，量化線性和非線性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量對(duì)dFC的估算能力，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)對(duì)于捕捉動(dòng)態(tài)性也是十分重要的。結(jié)果表明，窗長參數(shù)容易影響滑動(dòng)窗的動(dòng)態(tài)性檢測能力，但較難通過調(diào)整窗長來達(dá)到檢測效果的提升。此外，Price等[33]通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法，比較了使用不同腦網(wǎng)絡(luò)以及不同滑動(dòng)窗口長度影響dFC對(duì)臨床疾病識(shí)別的效果。他們認(rèn)為不同的網(wǎng)絡(luò)組合以及不同的窗口長度都會(huì)造成識(shí)別率大幅度改變，并且在不同的腦網(wǎng)絡(luò)中有意義的dFC信息會(huì)被不同長度的窗口捕捉，例如在中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)中dFC在60～80 s的窗長內(nèi)對(duì)特定疾病具有最高的識(shí)別率。結(jié)合上述針對(duì)窗口長度選擇問題的研究結(jié)果，在一般的dFC研究中，建議SWC方法使用的窗口長度可在30～60 s選取[8，29-31]，并結(jié)合信號(hào)成分的最小頻率進(jìn)行調(diào)整。

1.2 小波變換相干法

在時(shí)域分析的基礎(chǔ)上，有研究開始關(guān)注BOLD信號(hào)的時(shí)頻域特性。使用WTC可以對(duì)兩組時(shí)間序列信號(hào)進(jìn)行連續(xù)的小波變換分析，估算相干性和相位滯后性，得到BOLD信號(hào)之間具有時(shí)頻域信息的動(dòng)態(tài)功能連接指標(biāo)[16]。小波變換能在時(shí)域上平移，并且還能在頻域上改變“窗長”。小波變換的“窗長”由小波基決定，它隨小波基函數(shù)在頻域上各頻段的伸縮而改變，在高頻段分析中使用較短的長度，而在低頻段分析中使用較長的長度。但小波基的自適應(yīng)改變僅限于頻域，仍然無法兼顧信號(hào)時(shí)域的變化特性。另外，小波變換雖然避免了窗長參數(shù)的選取，但同時(shí)也存在著其自身所具有的缺點(diǎn)，例如小波基的選擇和構(gòu)建。通常小波基的選擇需要基于前期經(jīng)驗(yàn)，為了達(dá)到理想的效果構(gòu)建一個(gè)合適的小波基是較為困難的。Yaesoubi等[17]首先通過空間獨(dú)立成分分析找到代表各腦網(wǎng)絡(luò)的獨(dú)立成分，然后使用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的小波變換分析方法研究了靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)在時(shí)頻域上的動(dòng)態(tài)功能連接的個(gè)體特異性。該研究發(fā)現(xiàn)不同性別個(gè)體之間動(dòng)態(tài)功能連接指標(biāo)存在明顯的群體差異，證明了WTC方法在動(dòng)態(tài)功能連接研究中的適用性。與SWC方法相比，WTC方法的結(jié)果包含時(shí)域和頻域的動(dòng)態(tài)性特征，為腦網(wǎng)絡(luò)分析提供了更大的特征空間。但同時(shí)也增加了后續(xù)分析的數(shù)據(jù)維度，導(dǎo)致特征提取時(shí)可能會(huì)遇到高維特征量和較小樣本量之間產(chǎn)生的困難。因此，小波變換相干分析結(jié)果需要更為有效的降維方法篩選特征。

1.3 時(shí)間序列分析法

基于時(shí)變數(shù)據(jù)建模的時(shí)間序列分析方法也是估算動(dòng)態(tài)功能連接的有效手段。對(duì)于一般的時(shí)間序列數(shù)據(jù)，通常會(huì)根據(jù)其趨勢和周期、跳點(diǎn)和拐點(diǎn)進(jìn)行建模。而BOLD信號(hào)屬于隨機(jī)時(shí)間序列數(shù)據(jù)，需要根據(jù)其過去值及隨機(jī)擾動(dòng)項(xiàng)來進(jìn)行模型的構(gòu)建，例如DCC模型。DCC屬于多變量波動(dòng)模型，在廣義自回歸條件異方差(generalized autoregressive conditional heteroscedastic，GARCH)模型[34]的基礎(chǔ)上把單元時(shí)間序列分析擴(kuò)展到雙元時(shí)間序列分析。DCC模型可揭示時(shí)間序列之間的動(dòng)態(tài)相關(guān)結(jié)構(gòu)，估算條件相關(guān)系數(shù)，對(duì)于二元時(shí)間序列具有較高的動(dòng)態(tài)檢測能力，與其他類型的GARCH模型相比擁有較好的穩(wěn)定性[35]。Lindquist等[18]使用模擬數(shù)據(jù)和重復(fù)掃描的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)評(píng)估了DCC模型的動(dòng)態(tài)功能連接估算能力。結(jié)果表明，DCC模型比同樣屬于GARCH模型的指數(shù)加權(quán)移動(dòng)平均值(exponentially weighted moving average，EWMA)模型表現(xiàn)出更穩(wěn)定的檢測能力，并且模型參數(shù)可以通過估算得出，但缺乏對(duì)較短時(shí)間段上狀態(tài)轉(zhuǎn)變的追蹤性能。DCC理論上僅適用于二元時(shí)間序列，而對(duì)于多元時(shí)間序列則只能通過大量的雙元分析實(shí)現(xiàn)，但大量的雙元分析會(huì)帶來更大的計(jì)算量，所以DCC模型存在著向多元分析發(fā)展的需求。盡管如此，DCC模型仍為動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)分析提供了新思路，說明除DCC模型外，其他更為先進(jìn)的GARCH模型也將有可能適用于BOLD信號(hào)分析中。

1.4 其他方法

除了時(shí)域分析方法、時(shí)頻域分析方法和時(shí)間序列分析方法外，還有不少基于滑動(dòng)窗思想的改進(jìn)方法。例如PPA，選擇在更小的時(shí)間尺度(一個(gè)時(shí)間點(diǎn))上，選取種子點(diǎn)區(qū)域BOLD信號(hào)中位于特定閾值上方的峰值點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，提取出共激活空間模式(co-activation patterns，CAPs)[19]。這類CAPs與普通種子點(diǎn)分析法得到的結(jié)果高度相似，也就是說大腦動(dòng)態(tài)功能連接的特征模式可以僅通過BOLD信號(hào)部分峰值點(diǎn)分析得出。但PPA方法僅使用了特定閾值上方的正峰值點(diǎn)的BOLD信號(hào)，直接忽略了負(fù)峰值處的BOLD信號(hào)。此外，還有基于變點(diǎn)檢測的分析方法。該方法通過不斷將時(shí)間序列分成兩個(gè)子片段后觀察子片段的穩(wěn)定性變化[23]，或?qū)Ρ雀鲿r(shí)間點(diǎn)前后腦區(qū)之間的功能連接強(qiáng)度變化[24]，判斷在特定時(shí)間點(diǎn)前后功能連接矩陣是否發(fā)生了改變。在BOLD信號(hào)上進(jìn)行變點(diǎn)檢測有助于確定腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)持續(xù)時(shí)間的長度，可以提升時(shí)域聚類對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)改變的捕捉能力，但同時(shí)需要對(duì)所有時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行遍歷，計(jì)算量會(huì)隨數(shù)據(jù)量的增大而增大?；谧凕c(diǎn)檢測的分析方法有通過基于圖像最小絕對(duì)壓縮選擇算子處理和回歸樹的動(dòng)態(tài)相關(guān)回歸分析方法[23]，以及在該方法基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)的動(dòng)態(tài)連接檢測分析方法[36-37]，和結(jié)合滑動(dòng)窗思想避免對(duì)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行逐個(gè)遍歷從而降低計(jì)算量的改進(jìn)方法[24]。無論是改變窗口大小、更換度量還是改進(jìn)算法，都會(huì)導(dǎo)致不同方法之間存在不同的動(dòng)態(tài)功能連接結(jié)果形式。為了進(jìn)一步剖析功能連接的動(dòng)態(tài)信息，陸續(xù)不斷地會(huì)有新方法提出，結(jié)果形式會(huì)更加多樣。所以，在新方法與舊方法之間應(yīng)該存在共同的特征，使分析結(jié)果能夠建立對(duì)照指標(biāo)，才能更好地評(píng)判方法之間的優(yōu)異。

2 動(dòng)態(tài)功能連接特征提取

研究動(dòng)態(tài)功能連接除了可以得到時(shí)變的大腦功能性波動(dòng)信息外，還可以從中提取多種具有概括性描述的特征量，從而更好地基于磁共振數(shù)據(jù)對(duì)疾病進(jìn)行分類診斷?，F(xiàn)在較為常用的動(dòng)態(tài)功能連接特征提取方法大致可分為3類。第1類方法是在功能連接領(lǐng)域中較為傳統(tǒng)的特征提取方法，例如計(jì)算功能連接時(shí)間序列的時(shí)域變異性參數(shù)，如標(biāo)準(zhǔn)差[38]、變異系數(shù)[39]或低頻波動(dòng)振幅(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)[7]等?；蛘呤腔趫D論方法構(gòu)造腦網(wǎng)絡(luò)圖表特征，體現(xiàn)大腦功能連接的拓?fù)鋵傩?，突出大腦在不同網(wǎng)絡(luò)之間的連續(xù)變化。其中，使用連接樞紐[40]可以量化網(wǎng)絡(luò)中具有高度連接數(shù)目的中心區(qū)域，使用模塊化[41]可以量化網(wǎng)絡(luò)中具有相互連接密切的群組區(qū)域。另外，通過該特征提取方法計(jì)算平均路徑、聚類系數(shù)和網(wǎng)絡(luò)效率度量可以進(jìn)行小世界網(wǎng)絡(luò)分析[42]，甚至可以直接得出腦網(wǎng)絡(luò)圖的時(shí)間序列[43]。第2類方法是近期出現(xiàn)的新型特征提取方法，例如高階功能連接特征[44]。該方法是在傳統(tǒng)的動(dòng)態(tài)功能連接參數(shù)矩陣的基礎(chǔ)上，針對(duì)不同大腦區(qū)域BOLD信號(hào)之間的相關(guān)性，進(jìn)一步計(jì)算了各對(duì)時(shí)變功能連接之間的相關(guān)性并研究其神經(jīng)機(jī)制。但由于進(jìn)一步的配對(duì)相關(guān)會(huì)大大增加數(shù)據(jù)的維度，所以需要使用聚類算法降低二次相關(guān)特征的維度，使用一維類內(nèi)均值來代表該類的多維特征。該方法認(rèn)為不同大腦區(qū)域之間的連接會(huì)與其他區(qū)域之間的連接相互影響，而研究這種連接與連接之間的關(guān)系可以進(jìn)一步分析出大腦功能連接中的有用信息。已有研究顯示，高階功能連接特征可以更好地輔助動(dòng)態(tài)功能連接對(duì)于疾病的診斷，例如在阿爾茨海默癥的早期診斷研究中[45]。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了只有少數(shù)的高階功能連接值對(duì)該疾病的早期識(shí)別具有顯著影響。說明針對(duì)特定疾病可以僅通過少量的大腦分區(qū)之間的連接與連接的關(guān)系達(dá)到識(shí)別目的。而降低大腦分區(qū)數(shù)不僅能降低計(jì)算維度，還能避免聚類系數(shù)造成解釋結(jié)果的困難。第3類方法與第2類方法的不同點(diǎn)在于它從更加微觀的角度來分析動(dòng)態(tài)功能連接參數(shù)矩陣。該類方法基于傳統(tǒng)的動(dòng)態(tài)功能連接參數(shù)矩陣進(jìn)一步進(jìn)行特征提取，例如提取腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)特征和腦網(wǎng)絡(luò)變化狀態(tài)特征。該類方法相比于前兩類方法更加準(zhǔn)確地描繪了腦網(wǎng)絡(luò)的特征，有利于捕獲瞬時(shí)的腦網(wǎng)絡(luò)變化，在臨床應(yīng)用上也更加具有可操作性，是近年來動(dòng)態(tài)功能連接在臨床應(yīng)用上使用更為廣泛的特征提取方法。

提取動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)特征首先可以使用聚類方法，將時(shí)變的大腦功能連接參數(shù)矩陣劃分到主要的某幾類狀態(tài)中。這些狀態(tài)代表著腦網(wǎng)絡(luò)變化時(shí)重復(fù)出現(xiàn)的功能連接模式(connectivity patterns，CPs)[8，17]。通過對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)特征提取，可以計(jì)算各狀態(tài)所占比例、出現(xiàn)頻率和狀態(tài)之間相互轉(zhuǎn)換的容易程度等表示狀態(tài)呈現(xiàn)規(guī)律的度量。例如Allen等[8]將估算得到的動(dòng)態(tài)功能連接相關(guān)系數(shù)矩陣構(gòu)造成一元列向量組合，使用k-means聚類方法進(jìn)行聚類分析，提取某幾個(gè)代表腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的CPs。聚類算法將距離較近的相關(guān)系數(shù)矩陣劃分為同一類狀態(tài)，將聚類的中心視為這一類狀態(tài)的主要模式。再如Yaesoubi等[17]將頻率域也作為特征空間的一部分，在時(shí)頻域動(dòng)態(tài)功能連接結(jié)果中進(jìn)行聚類分析，同樣提取出一組CPs。特別值得注意的是，計(jì)算腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)需要預(yù)知或估計(jì)聚類的數(shù)目。聚類數(shù)目可以通過先驗(yàn)知識(shí)確定，也可以通過肘部法則選取。若使用概率模型[46]對(duì)每個(gè)采樣點(diǎn)進(jìn)行腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的概率分配，則可以避免腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)數(shù)目的人為選取。除了聚類方法，也可以使用降維方法進(jìn)行腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)特征提取。例如Yeasoubi等[47]使用時(shí)間獨(dú)立成分分析(temporal independent component analysis，tICA)獲得在時(shí)域上相互獨(dú)立的CPs，表示為單一時(shí)間點(diǎn)上對(duì)大腦網(wǎng)絡(luò)做出不同貢獻(xiàn)的腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)。再如Leonardi等[48]研究了相關(guān)系數(shù)的變化程度。對(duì)相關(guān)系數(shù)矩陣進(jìn)行主成分分析(principal component analysis，PCA)和去均值處理，提取相關(guān)性變化系數(shù)矩陣代表的腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)特征。另外，在腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)特征的基礎(chǔ)上，Miller等[49]使用tICA、sICA、PCA等降維方法進(jìn)行變化狀態(tài)特征分析。通過變化狀態(tài)分析，在降低計(jì)算復(fù)雜度的同時(shí)提取更為直接描述改變程度的特征量，把原本屬于高維度的連接模式轉(zhuǎn)化為變化狀態(tài)向量。變化狀態(tài)向量由某幾個(gè)相互獨(dú)立的連接模式的時(shí)變權(quán)重值構(gòu)成，這幾個(gè)連接模式的加權(quán)和可以表示任意時(shí)刻大腦區(qū)域間的功能連接情況。也就是說，變化狀態(tài)向量隨時(shí)間的改變可以直接反映出腦網(wǎng)絡(luò)的改變。通過提取變化狀態(tài)向量特征，可以計(jì)算變化狀態(tài)向量的轉(zhuǎn)換總次數(shù)和跳轉(zhuǎn)總長度等反映腦網(wǎng)絡(luò)變化程度的度量。所以，對(duì)動(dòng)態(tài)功能連接進(jìn)行特征提取和腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)分析，有助于各類臨床研究進(jìn)一步剖析大腦功能性改變情況。

3 動(dòng)態(tài)功能連接可靠性檢驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)分析

現(xiàn)有的動(dòng)態(tài)功能連接估算方法較多，提取的特征種類也不盡相同，對(duì)于動(dòng)態(tài)功能連接是否能可靠解釋大腦內(nèi)在神經(jīng)信號(hào)的問題得到了廣泛關(guān)注，更多的研究集中在可靠性檢驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)分析步驟。對(duì)于可靠性檢驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)分析這類研究大體上可以分為兩類，檢驗(yàn)結(jié)果是否能可靠地反映出研究目的以及檢驗(yàn)結(jié)果是否具有統(tǒng)計(jì)意義(即統(tǒng)計(jì)分析，通過零假設(shè)來證明結(jié)果在足夠大的隨機(jī)重復(fù)產(chǎn)生的總體內(nèi)的概率)。首先，由功能磁共振成像得到的BOLD信號(hào)中包含較多噪聲(如物理噪聲和生理噪聲)，一般的信號(hào)去噪處理很難達(dá)到理想的效果，從而無法確定各階段分析結(jié)果的可靠性。所以，構(gòu)造某類“干凈的”模擬數(shù)據(jù)來避免干擾因素[18，24，31，46]，讓其僅保留將會(huì)被算法分析出的已知特性，可以證明算法的可靠性以及結(jié)果的準(zhǔn)確性。其次，為了驗(yàn)證結(jié)果的產(chǎn)生在統(tǒng)計(jì)分析中存在的意義，需要構(gòu)造充當(dāng)零假設(shè)的隨機(jī)模擬數(shù)據(jù)。該類模擬數(shù)據(jù)需保留小部分與假設(shè)相關(guān)的原始數(shù)據(jù)信號(hào)特性，支持相應(yīng)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析。而對(duì)于選擇保留何種特征并改變其余特征，需要針對(duì)特定的研究目的而定。對(duì)于BOLD信號(hào)而言，一般會(huì)通過改變時(shí)域上的相關(guān)結(jié)構(gòu)[50-51]、頻域上的相位結(jié)構(gòu)[52-53]進(jìn)行隨機(jī)構(gòu)建，或者使用向量自回歸模型[16，23，36-37]等進(jìn)行模擬數(shù)據(jù)產(chǎn)出，以滿足統(tǒng)計(jì)分析對(duì)總體樣本量的需求。例如Zalesky等[51]通過Morris-Lecar模型構(gòu)造以微分方程為主體的模擬數(shù)據(jù)，經(jīng)過Balloon-Windkessel血流動(dòng)力學(xué)模型產(chǎn)生BOLD信號(hào)特征，從而獲得無干擾因素的模擬數(shù)據(jù)，并通過向量自回歸模型模擬數(shù)據(jù)，進(jìn)行多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)證明波動(dòng)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該方法通過對(duì)理想的模擬數(shù)據(jù)分析得到與BOLD信號(hào)分析中相同的結(jié)果，對(duì)于BOLD信號(hào)分析排除虛假波動(dòng)提供了可靠性支持。Chang等[16]使用負(fù)相關(guān)的正弦信號(hào)，經(jīng)過相同的頻率處理產(chǎn)生相位變化后分別添加獨(dú)立的高斯噪聲來模擬二元時(shí)間序列信號(hào)，檢驗(yàn)小波相干分析頻域信息的正確性，并通過向量自回歸模型產(chǎn)生充當(dāng)零假設(shè)的模擬數(shù)據(jù)，證明小波變換相干性分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lindquist等[18]則產(chǎn)生了1組可控協(xié)方差結(jié)構(gòu)的零均值二元正態(tài)分布隨機(jī)數(shù)據(jù)作為模擬數(shù)據(jù)，通過改變可控的協(xié)方差結(jié)構(gòu)使模擬數(shù)據(jù)間相關(guān)均值呈現(xiàn)平穩(wěn)為零、緩慢正弦變化和緩慢單波峰變化等特性，用于檢驗(yàn)二元時(shí)間序列協(xié)方差結(jié)構(gòu)方法的可靠性。再如Shakil等[31]使用大腦結(jié)構(gòu)模板分區(qū)后提取真實(shí)靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)中5種腦網(wǎng)絡(luò)的BOLD信號(hào)均值，直接用于構(gòu)造已知狀態(tài)改變情況的模擬數(shù)據(jù)。每一個(gè)狀態(tài)上的模擬數(shù)據(jù)來自于這一時(shí)段上某一腦網(wǎng)絡(luò)的BOLD信號(hào)截取均值，5種腦網(wǎng)絡(luò)按照一定變化模式進(jìn)行偽隨機(jī)排列。通過這種已知腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)變化結(jié)果的模擬數(shù)據(jù)，可以檢驗(yàn)動(dòng)態(tài)功能連接估算方法對(duì)于腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)變化的追蹤能力。

除了針對(duì)特定目的進(jìn)行模擬數(shù)據(jù)的構(gòu)造，還可以通過更具普遍性的評(píng)判指標(biāo)來支持結(jié)果的可靠及意義。例如Choe等[35]使用了類內(nèi)相關(guān)系數(shù)和針對(duì)圖像的類內(nèi)相關(guān)系數(shù)兩種指標(biāo)，研究了SWC方法和DCC模型估算動(dòng)態(tài)功能連接結(jié)果的可重復(fù)性，結(jié)果表明通過該類指標(biāo)計(jì)算得出兩類分析方法的可重復(fù)性均偏低。再如Nielsen等[46]使用標(biāo)準(zhǔn)互信息指標(biāo)比較不同模型之間提取腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)特性序列的相似程度，結(jié)果表明基于不同假設(shè)的模型對(duì)于動(dòng)態(tài)功能連接估算的結(jié)果存在較大差異。此外，Abrol等[53]通過大量分析基于滑動(dòng)窗方法估算的動(dòng)態(tài)功能連接結(jié)果，分別提取腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)以及變化狀態(tài)進(jìn)行重復(fù)性分析，結(jié)果表明聚類得到的狀態(tài)特征和降維得到的變化狀態(tài)特征在多組數(shù)據(jù)之間均具有高度相關(guān)性。

此外，使用動(dòng)態(tài)功能連接分析用于臨床疾病研究時(shí)，需要確保不同樣本組之間存在較少的種群差異，例如年齡、性別等信息。進(jìn)行組間差異比較或不同特征之間比較時(shí)應(yīng)當(dāng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ?，例如t檢驗(yàn)、方差分析等。由于fMRI數(shù)據(jù)固有的多維度特征，無論是基于各體素還是各腦區(qū)進(jìn)行組間比較、生理指標(biāo)相關(guān)分析時(shí)，都需要注意多重比較所帶來的假陽性并進(jìn)行校正，例如進(jìn)行family-wise rate校正、false discovery rate校正等。總而言之，通過可靠性檢驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)分析可以使腦功能分析結(jié)果得到更多的理論支持。在各類臨床神經(jīng)影像解碼研究中，可靠性檢驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)已經(jīng)成為了研究者非常看重的一部分內(nèi)容。

4 動(dòng)態(tài)功能連接在臨床中的應(yīng)用

基于靜息態(tài)數(shù)據(jù)的腦功能連接分析在臨床疾病的研究中已經(jīng)較為常見[54]，針對(duì)神經(jīng)退行性疾病、行為障礙疾病以及精神疾病都有不同的應(yīng)用。傳統(tǒng)的靜態(tài)功能連接分析僅基于大腦區(qū)域BOLD信號(hào)之間的共同活躍程度，在掃描時(shí)間段內(nèi)統(tǒng)計(jì)相關(guān)程度的均值，這并非充分利用BOLD信號(hào)在時(shí)間維度上的動(dòng)態(tài)信息。已有大量證據(jù)表明，靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)明顯的動(dòng)態(tài)性[55]。而動(dòng)態(tài)功能連接分析可以比靜態(tài)功能連接分析提取出更多的在時(shí)間尺度上各腦區(qū)信息交換的動(dòng)態(tài)變化特征。更重要的是，這些動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)特征不是僅由非神經(jīng)活動(dòng)的噪聲擾動(dòng)引起的，而是和許多生理參數(shù)、心理狀態(tài)、甚至病理特征顯著相關(guān)的[15，56-58]。因此，動(dòng)態(tài)時(shí)變的功能連接特征可以更進(jìn)一步地用以挖掘疾病和大腦功能連接之間的關(guān)聯(lián)，從而可以更深入揭示疾病的神經(jīng)機(jī)制并提供新的神經(jīng)標(biāo)記物。

如今，已有許多臨床研究成果表明，基于靜息態(tài)數(shù)據(jù)的動(dòng)態(tài)功能連接分析比傳統(tǒng)的功能連接分析更為詳細(xì)地揭示大腦內(nèi)在信息的變化情況[59-60]。比如在雙相情感障礙癥[57]、精神分裂癥[58]、自閉癥譜系障礙[61]和輕度認(rèn)知功能障礙[45]等研究中。其中，例如Rashid等[62]使用滑動(dòng)窗相關(guān)法提取腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)特征，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)精神分裂癥、雙相情感障礙癥和健康人群的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行分類識(shí)別，比較了靜態(tài)功能連接特征與動(dòng)態(tài)功能連接特征對(duì)臨床疾病識(shí)別正確率的影響。結(jié)果表明，對(duì)于這兩種疾病診斷，使用動(dòng)態(tài)功能連接特征比靜態(tài)功能連接特征擁有更好的識(shí)別效果，而結(jié)合靜態(tài)與動(dòng)態(tài)兩種功能連接特征后的識(shí)別率與僅使用動(dòng)態(tài)功能連接特征的識(shí)別率相比并沒有顯著提升。再如Price[33]等結(jié)合滑動(dòng)窗相關(guān)法、腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)特征與多核支持向量機(jī)分類器，研究了自閉癥譜系障礙患者分別在靜態(tài)與動(dòng)態(tài)特征中的疾病識(shí)別能力，并研究了網(wǎng)絡(luò)參數(shù)與窗口參數(shù)對(duì)識(shí)別效果的影響。結(jié)果表明使用動(dòng)態(tài)特征比靜態(tài)特征更能提高自閉癥譜系障礙疾病的識(shí)別能力。Chen等[63]針對(duì)靜態(tài)特征與動(dòng)態(tài)特征，使用滑動(dòng)窗相關(guān)分析與腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)特征研究了輕度認(rèn)知功能障礙與健康人群的機(jī)器學(xué)習(xí)識(shí)別效果。在靜態(tài)特征中，功能相關(guān)張量特征比功能連接特征具有更高的識(shí)別率，并且兩種特征結(jié)合在一起后識(shí)別效果更好。但在動(dòng)態(tài)特征中，功能連接特征反而比功能相關(guān)張量特征具有更高的識(shí)別率，而結(jié)合兩種動(dòng)態(tài)特征后達(dá)到最高的識(shí)別正確率。該結(jié)果也說明了對(duì)輕度認(rèn)知障礙而言，動(dòng)態(tài)功能連接特征比靜態(tài)功能連接特征擁有更好的疾病診斷識(shí)別率。

雖然可應(yīng)用于臨床中的動(dòng)態(tài)功能連接分析方法眾多，但由于滑動(dòng)窗方法計(jì)算動(dòng)態(tài)功能連接和聚類分析提取腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)特征相對(duì)簡單、直接、易理解，因此更多的臨床研究者選擇滑動(dòng)窗聚類這一方法框架[64-66]，并取得了一系列研究成果。例如在精神分裂癥的研究中，F(xiàn)u等[64]使用獨(dú)立成分分析劃分大腦網(wǎng)絡(luò)、滑動(dòng)窗相關(guān)法估算動(dòng)態(tài)功能連接和動(dòng)態(tài)低頻波動(dòng)振幅以及k-means聚類分析提取腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)特征，研究了精神分裂患者組與健康對(duì)照組之間的差異，發(fā)現(xiàn)患者組與對(duì)照組之間個(gè)別腦區(qū)存在活躍值和連接性的改變，并且兩者的改變之間存在一定相關(guān)關(guān)系。另外，Miller等[49]在滑動(dòng)窗聚類方法框架下提取了患者組與對(duì)照組間的變化狀態(tài)特征量，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在較少的變化狀態(tài)個(gè)數(shù)以及轉(zhuǎn)變次數(shù)，結(jié)果說明精神分裂癥患者的腦網(wǎng)絡(luò)存在著較少的動(dòng)態(tài)改變。在阿爾茨海默癥的研究中，Jones等[67]同樣使用獨(dú)立成分分析、滑動(dòng)窗相關(guān)分析以及k-means聚類分析等流程，研究了阿爾茨海默癥患者動(dòng)態(tài)功能連接的群組差異。該研究結(jié)果表明默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中子網(wǎng)絡(luò)的改變影響著狀態(tài)存在時(shí)間的改變，并且在患者組與健康對(duì)照組之間存在著顯著差異。此外，在人體疼痛感受研究中[68-69]，基于靜息態(tài)數(shù)據(jù)的動(dòng)態(tài)功能連接分析可以進(jìn)一步解釋個(gè)體間疼痛敏感差異。例如Cheng等[70]通過個(gè)體在疼痛刺激下反應(yīng)時(shí)間的改變，將個(gè)體分成疼痛主導(dǎo)以及注意力主導(dǎo)兩種類型，并在特定頻段上找到了疼痛相關(guān)腦區(qū)的動(dòng)態(tài)功能連接與個(gè)體反應(yīng)時(shí)間波動(dòng)指標(biāo)之間的關(guān)系。以上結(jié)果均表明，從動(dòng)態(tài)功能連接中解碼大腦的認(rèn)知、病理狀態(tài)和工作機(jī)制，不僅有潛力為人類臨床研究提供重要的神經(jīng)生理標(biāo)記，達(dá)到腦疾病早期診斷、預(yù)防及治療的目的，而且是剖析復(fù)雜大腦信息結(jié)構(gòu)的重要手段。

5 總結(jié)與展望

在現(xiàn)有的動(dòng)態(tài)功能連接分析手段中，靜息態(tài)數(shù)據(jù)中由神經(jīng)活動(dòng)引起的內(nèi)在信息非常容易被噪聲信號(hào)(如頭動(dòng)、心跳、呼吸以及儀器噪聲等)掩蓋，真實(shí)的波動(dòng)結(jié)果容易被虛假波動(dòng)影響質(zhì)量。所以，基于合適的科學(xué)假說和模型假設(shè)、選擇有效的分析流程，檢驗(yàn)各階段結(jié)果的可靠都是該方面研究必不可少的步驟。目前，動(dòng)態(tài)功能連接研究領(lǐng)域還處于探索階段，新方法和新結(jié)果層出不窮，涉及的知識(shí)范圍較為廣泛，及時(shí)了解該方向的研究進(jìn)展尤其重要。雖然在眾多動(dòng)態(tài)功能連接分析方法中依然存在或多或少的缺陷，但隨著研究的深入能更加清楚地看到需要突破的技術(shù)難點(diǎn)和需要確定的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。在動(dòng)態(tài)功能連接估算方法上，滑動(dòng)窗相關(guān)分析方法對(duì)窗口自適應(yīng)性的需求、小波變換相干分析方法對(duì)有效降維方法的需求、時(shí)間序列分析方法對(duì)更為先進(jìn)的多元分析模型的需求等。在動(dòng)態(tài)功能連接特征提取上，使用不同方法提取相同特征時(shí)差異較大，表明對(duì)更為可靠穩(wěn)定的特征提取方法的需求，例如在聚類算法上的改進(jìn)?？傮w看來，不同方法基于的假設(shè)不同，動(dòng)態(tài)功能連接分析結(jié)果也差別較大，沒有可用于對(duì)照的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致結(jié)果之間難以進(jìn)行相互比較。在不同數(shù)據(jù)來源以及不同分析方法中，結(jié)果應(yīng)該具有較高的可重復(fù)性，才能體現(xiàn)各結(jié)論之間的相互解釋度。動(dòng)態(tài)功能連接研究工作應(yīng)該更加注重可靠性檢驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)分析步驟，包括在各種針對(duì)臨床疾病的應(yīng)用中。