屈巧俊，張輝，王彬

作者單位：

1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，太原030001

2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院影像科，太原 030001

3.太原理工大學(xué)信息與計算機學(xué)院，太原 030001

血氧水平依賴的功能磁共振成像(blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)可以毫米分辨率非侵入性地測量人腦活動，其優(yōu)勢已被視覺研究者們充分挖掘利用。1992年，Ogawa等[1]首次利用fMRI研究了視覺皮層上BOLD信號激活，發(fā)現(xiàn)視覺刺激和大腦皮層呈現(xiàn)一定的拓?fù)鋵?yīng)關(guān)系。1994年，Engel等[2]采用行波技術(shù)研究視網(wǎng)膜與視皮層之間的拓?fù)溆成潢P(guān)系，即視網(wǎng)膜腦圖?；谝暰W(wǎng)膜腦圖技術(shù)，研究者實現(xiàn)了有效且無創(chuàng)地對人類視皮層進行分區(qū)，該技術(shù)在視覺生理及臨床疾病的研究中產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。2008年，Dumoulin等[3]根據(jù)感受野(receptive field，RF)模型和在傳統(tǒng)行波技術(shù)的基礎(chǔ)上建立了基于fMRI時間序列的群感受野(population receptive field，pRF)模型，以更精確分析視覺皮層對視覺刺激的反應(yīng)，該模型除可以更加精確地對視皮層分區(qū)外，更進一步實現(xiàn)了對視皮層的pRF特性的分析，并且證明了基于BOLD-fMRI的pRF與基于電生理技術(shù)的RF基本一致(如圖1所示)，該模型的出現(xiàn)顯著拓展了人類視覺皮層研究的視野。

1 BOLD-fMRI的pRF技術(shù)原理

1.1 視網(wǎng)膜腦圖概念

視野由若干RF組成，來自RF的視覺刺激可以引起視覺皮層各功能區(qū)相應(yīng)位置的響應(yīng)，并且臨近RF具有相鄰的皮層功能代表區(qū)，把視野局部區(qū)域與大腦視皮層功能代表區(qū)之間這種一一對應(yīng)的關(guān)系，稱為拓?fù)溆成潢P(guān)系。以BOLD-fMRI為主要成像手段，研究視網(wǎng)膜與視皮層之間的拓?fù)溆成潢P(guān)系，對大腦視皮層進行功能分區(qū)的技術(shù)稱為fMRI視網(wǎng)膜腦圖技術(shù)，由此獲得的視皮層功能分區(qū)圖稱為視網(wǎng)膜腦圖。

1.2 傳統(tǒng)的fMRI視網(wǎng)膜腦圖技術(shù)

傳統(tǒng)的fMRI視網(wǎng)膜腦圖技術(shù)使用行波分析法，其測量的是引起每個皮層最大反應(yīng)的刺激位置，常用的刺激是擴張的環(huán)形和旋轉(zhuǎn)的楔形[4-5]。盡管該技術(shù)已經(jīng)在很大程度上推動了視覺認(rèn)知的研究，但仍存在一些局限性，比如：難于對中央凹融合區(qū)進行很好地測量；以圓環(huán)為刺激，行波分析方法估算的離心率映射圖會在分析中被非線性地扭曲而導(dǎo)致圖像失真，尤其表現(xiàn)在中央凹視野映射區(qū)；當(dāng)神經(jīng)元感受野非常大的時候，相位編碼的方法無效等。更重要的是，一個體素的神經(jīng)元群實際上反映的是一個空間范圍的刺激定位，而行波法針對的僅僅是最大反應(yīng)的視野位置，這會帶來一定的誤差。

1.3 pRF概念

視覺RF是處理視覺信息的基本結(jié)構(gòu)和單元，它是指視野(視網(wǎng)膜)中可以引起或調(diào)制神經(jīng)細(xì)胞響應(yīng)的范圍[6]。當(dāng)RF中的視覺刺激發(fā)生變化時，與其對應(yīng)視皮層的神經(jīng)元的激活就會發(fā)生改變。電生理研究表明相鄰的神經(jīng)元具有相似的RF，研究中學(xué)者們量度相鄰幾個或者一群神經(jīng)元的集中反應(yīng)，這些神經(jīng)元所對應(yīng)的空間范圍被稱為pRF。

1.4 BOLD-fMRI的pRF技術(shù)

針對傳統(tǒng)視網(wǎng)膜腦圖技術(shù)的缺陷，Dumoulin等[3]建立了基于fMRI時間序列的pRF模型，以更精確地分析視覺皮層對視覺刺激的反應(yīng)。該模型描繪的是相鄰幾個或者一群神經(jīng)元所對應(yīng)的空間范圍，可以在微米尺度反映神經(jīng)元的性質(zhì)。相比于以行波法為代表的傳統(tǒng)視網(wǎng)膜腦圖方法，pRF模型獲得的視網(wǎng)膜腦圖更加準(zhǔn)確，大大縮小了fMRI技術(shù)與電生理方法在空間分辨率的差距。此外，該技術(shù)實現(xiàn)了對pRF特性的定量分析，成為了研究者們深入了解視覺認(rèn)知的突破口。

2 BOLD-fMRI的pRF技術(shù)方法

BOLD-fMRI的pRF模型包括3個部分：刺激、pRF以及基于二者預(yù)測fMRI響應(yīng)的計算。刺激通過呈現(xiàn)高對比度圖案來實現(xiàn)，包括離心放大或向心縮小的圓環(huán)，順時針或逆時針方向旋轉(zhuǎn)的楔形，由相同的棋盤圖案組成的移動，或者放置在不同視野位置的一系列刺激圖案，需要明確的是模型考慮的是刺激的位置，并不是刺激模式；pRF形狀在視野中被建模為二維各向同性高斯圓形，可以用3個參數(shù)來表示，位置(x，y)和大小(σ)；將刺激表示與感受野相結(jié)合的計算，是二進制刺激圖像和高斯感受野的逐點乘積，在每個體素處調(diào)節(jié)pRF參數(shù)以使預(yù)測和測量的fMRI時間序列一致。BOLD-fMRI的pRF模型具體分析步驟如圖2所示。首先，pRF模型在刺激所涵蓋的視野內(nèi)生成許多可能的pRF中心和大小的數(shù)據(jù)庫；然后假設(shè)圖案的所有刺激部分與fMRI反應(yīng)相匹配，這些刺激形狀和大小可以使用一個二進制的指數(shù)函數(shù)公式有效地進行描述；接著計算一個體素中有效刺激和模型pRF的重疊，與血液動力學(xué)函數(shù)(hemodynamic response function，HRF)進行卷積得到模擬的BOLD信號；最后，將模擬的BOLD信號與真實的BOLD信號進行擬合，計算預(yù)期之間的殘差和，并通過最小二乘法，得到最優(yōu)化的pRF參數(shù)，pRF模型的3個參數(shù)分別是：(x，y)代表pRF的位置，σ代表pRF的大小。

pRF模型有以下3個屬性：一是大小、位置等關(guān)鍵的pRF參數(shù)在同一刺激框架中是確定的，研究者們可以直接比較使用不同儀器估計的模型參數(shù)；二是pRF是在個體水平下估計的，這就使得比較同一實驗條件下兩名受試者、不同實驗條件下的同一受試者的模型參數(shù)是有意義的；三是pRF模型在時間上具有高度穩(wěn)定性[7]，這些屬性為pRF模型在科學(xué)研究及臨床應(yīng)用中奠定了堅實基礎(chǔ)[8]。

為了準(zhǔn)確捕捉各種刺激的皮層反應(yīng)模式，pRF模型向著更復(fù)雜的模型改進。首先表現(xiàn)在pRF分析方法上。傳統(tǒng)模型使用圓對稱高斯函數(shù)來描述pRF，沒有考慮到pRF的中心-周圍結(jié)構(gòu)，2010年，Zuiderbaan等[9]提出使用圓對稱高斯差分(difference-of-gaussians，DoG)函數(shù)添加環(huán)繞抑制來擴展pRF模型；2013年，Lee等[10]采用基于拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的高斯函數(shù)(topography-based gaussian，TBG)的pRF分析方法模擬了pRF的各向異性，同時對pRF的位置、大小、激活區(qū)-抑制區(qū)、各向異性等4項特性進行模擬分析；2018年，Merkel等[11]通過反投射預(yù)處理的fMRI時間序列來直接測量pRF分布圖，獲得有關(guān)pRF形狀特征的信息。其次是在計算方面。2011年，Nishimoto等[12-13]開發(fā)了用來解釋時空圖像的pRF模型，該模型可在體素反應(yīng)的模式下重建刺激(自然電影)；2013年，Kay等[14]通過分析壓縮空間求擴展線性pRF模型，大大增加了模型準(zhǔn)確預(yù)測刺激范圍的準(zhǔn)確性，同年開發(fā)了對含有大量二階對比度(對比度的空間變化)的圖像數(shù)據(jù)進行操作的模型[15]。新一代的模型獲得的視覺皮層的pRF更加接近于電生理研究結(jié)果，為探索視覺認(rèn)知奠定了基礎(chǔ)。

3 BOLD-fMRI的pRF技術(shù)應(yīng)用

3.1 視覺系統(tǒng)pRF特性研究

自2008年Dumoulin等[3]建立pRF模型后，陸續(xù)有一些關(guān)于視皮層pRF特性的研究，逐步加深了人們對于視覺系統(tǒng)感受野特性的認(rèn)識。Dumoulin等[3]首先采用該模型實現(xiàn)了對背側(cè)枕葉(lateral occipital，LO)和腹側(cè)枕葉(ventral occipital，VO)中的pRF大小的估算，發(fā)現(xiàn)LO和VO中的pRF大小比V1～V3大5倍，并且印證了之前電生理的研究結(jié)果：pRF的大小隨著偏心率增加而增加[3，16]，并且從初級視皮層到高級視皮層，其pRF也逐漸變大；同時通過獲取表征視野不同區(qū)域有效引起皮質(zhì)擴展區(qū)的響應(yīng)的覆蓋圖，量化來自同側(cè)和對側(cè)視野的輸入量，進一步發(fā)現(xiàn)V1～V3的pRF被側(cè)向化，LO和VO中pRF則沒有。Harvey等[17]使用功能磁共振pRF模型揭示了各pRF 和皮層放大率(cortical magnification factor，CMF)之間存在負(fù)相關(guān)性，其中，V1的pRF最小，對應(yīng)的CMF最大，提示了V1區(qū)在視覺信息處理過程中承擔(dān)更多的功能。

圖1 采用fMRI-pRF獲得的視網(wǎng)膜腦圖V1～V3中感受野大小(A)與采用電生理技術(shù)獲得視網(wǎng)膜腦圖V1～V3中感受野大小(B)之間的比較[3]Fig. 1 A comparison between fMRI–pRF (A) and electrophysiological receptive field sizes (B) in visual field maps V1—V3[3].

圖2 BOLD-fMRI感受野模型具體分析步驟Fig. 2 A flow chart describing the pRF linear model estimation procedure.

Desimone等[18]使用pRF模型估計丘腦網(wǎng)狀核和黑質(zhì)中的視網(wǎng)膜圖，并且測量了這些細(xì)胞核和外側(cè)膝狀核、上丘等pRF的大小，彌補了傳統(tǒng)的行波技術(shù)無法精確測量皮質(zhì)下核視網(wǎng)膜腦圖的缺陷，加深了人們對視覺皮質(zhì)下區(qū)的認(rèn)識。

3.2 在視覺注意調(diào)節(jié)機制研究中的應(yīng)用

fMRI的pRF模型已被應(yīng)用于注意調(diào)節(jié)視覺認(rèn)知的腦機制研究中，研究者利用pRF特性評估了空間注意對視覺認(rèn)知的調(diào)節(jié)作用。Fang等[19]和Rijpkema等[20]通過研究表明空間注意能夠改變視皮層激活的拓?fù)涮匦裕g接證明注意對視皮層pRF的調(diào)節(jié)作用；Sprague等[21]發(fā)現(xiàn)空間注意可以增強視皮層的激活強度，但不會改變刺激在皮層上的映射面積，同時認(rèn)為高級視皮層在注意調(diào)制方面有更加重要的地位；Klein等[22]的實驗結(jié)果顯示空間注意在整個視野范圍內(nèi)改變pRF的位置，pRF中心會向注意位置移動，移位的效果在V1、V2中較小，而在高級視覺皮層(例如hV4、LO和IPS映射)較大，進一步證實了高級視皮層在注意調(diào)制方面的重要地位。過去學(xué)者們認(rèn)為視覺系統(tǒng)腹側(cè)通路只編碼刺激是什么，而不編碼位置和大小的認(rèn)知，然而Kay等[23]發(fā)現(xiàn)受試者注意刺激時選擇性地調(diào)節(jié)腹側(cè)顳葉皮層的反應(yīng)，顛覆了人們對腹側(cè)通路在注意調(diào)節(jié)腦機制方面的認(rèn)知。2017年，Vo等[24]在Neurosci上發(fā)表的最新關(guān)于注意對視皮層體素感受野(voxel receptive field，vRF)影響的報道，認(rèn)為vRF位置變化引起視覺信息增強的貢獻大于vRF大小或增益的變化，并表明vRF位置變動是空間注意力增強相關(guān)視覺信息編碼的主要機制。

3.3 在腦部疾病的視覺功能研究中的運用

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是臨床上常見的嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量的進行性的神經(jīng)退行性疾病，視覺缺陷被報道為AD的首要癥狀之一[25]，Brewer等[26]對輕度AD患者進行pRF測量發(fā)現(xiàn)，一位受試者有無序的視野圖(V1、V2、V3和hV4)，而第2位則有典型的視野圖，這兩位受試者作為偏心率函數(shù)的pRF尺寸的模式都不同于對照組，表明這種變化可能是疾病早期出現(xiàn)視覺癥狀的基礎(chǔ)；Schwarzkopf等[27]測量了自閉癥和對照人群之間的差異，發(fā)現(xiàn)自閉癥組的紋外區(qū)域的pRF尺寸大于對照組，V1或V3A中沒有pRF大小差異，解釋紋外區(qū)域pRF大小異?？赡転樽蚤]癥障礙患者的局部視覺處理增強的原因。精神分裂癥(schizophrenia，SZ)患者在視覺任務(wù)時表現(xiàn)為異常的視覺感知，Anderson等[28]使用DOG模型獲得pRF的中心-周圍結(jié)構(gòu)并分析表明，SZ與早期視網(wǎng)膜視皮層pRF大小減少相關(guān)，主要是抑制性周圍區(qū)域減少，認(rèn)為抑制作用減弱導(dǎo)致了SZ報道的多種視覺缺陷。對精神及神經(jīng)類疾病患者視覺pRF特性的研究，加深了人們對臨床疾病視覺障礙機制的認(rèn)知。

4 總結(jié)與展望

BOLD-fMRI的pRF技術(shù)可以同時分析整個視覺皮層的pRF，并且被證明和電生理研究結(jié)果一致，加之可靠的參數(shù)估計，大大擴展了視網(wǎng)膜腦圖技術(shù)在人類視覺系統(tǒng)研究中的應(yīng)用。

目前的研究集中于對視覺功能區(qū)的pRF特性分析。視覺皮層包括多個功能區(qū)，這些功能區(qū)相互作用完成視覺信息處理。利用pRF技術(shù)分析整個視覺皮層的作用關(guān)系以及受注意、情緒、疾病等因素的影響是將來研究的新方向。