陳大捷，楊海龍，王正閣，項小平，陶高見，張冰*

作者單位：

1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，南京 210008

2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)心理科，南京 210008

3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院疼痛科，南京 210008

持續(xù)性軀體形式疼痛障礙(persist somatoform pain disorder，PSPD)是一種不能用生理過程或軀體障礙予以合理解釋的、持續(xù)而嚴(yán)重的疼痛，情緒沖突或心理社會問題直接導(dǎo)致了疼痛的發(fā)生，醫(yī)學(xué)檢查不能發(fā)現(xiàn)疼痛部位有相應(yīng)的器質(zhì)性變化，病程常遷延并持續(xù)6個月以上，社會功能嚴(yán)重受損。國外有報道顯示持續(xù)性軀體形式疼痛障礙的患病率為5.4%[1]。該疾病作為精神科獨立的診斷，通常只有在排除了軀體或腦器質(zhì)性疾病導(dǎo)致的疼痛障礙后才考慮?；颊咧髟V疼痛的時間、性質(zhì)、部位常常變化，如頜面部疼痛、慢性腰背痛、骨盆疼痛、緊張型頭痛、肌纖維痛等。鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛劑往往無效，雖然抗抑郁藥物(如5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)等有一定療效，但其臨床癥狀能夠完全得到緩解者實為罕見。有研究發(fā)現(xiàn)，PSPD患者醫(yī)學(xué)檢查及其他資源的使用和花費遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其他軀體疾病患者，檢查頻度及重復(fù)頻率較高的項目集中于常規(guī)檢查項目，而在綜合醫(yī)院該疾病經(jīng)常容易出現(xiàn)誤診[2]。目前諸多學(xué)者嘗試使用神經(jīng)傳導(dǎo)、電子計算機(jī)斷層掃描、核磁共振等技術(shù)研究該疾病，但仍難以解釋該類疼痛的發(fā)病機(jī)制及病理生理學(xué)改變。本研究使用疼痛量表評估PSPD患者病情，同時利用功能磁共振成像研究PSPD患者丘腦與全腦功能連接的改變，探究該疾病患者持續(xù)軀體疼痛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)心理科門診、疼痛科門診和病區(qū)收集PSPD患者18例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國際疾病分類第10版(ICD-10)中持續(xù)性軀體形式疼痛障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，疼痛時間大于6個月，至少1個月內(nèi)沒用過任何精神類藥物。同時納入健康對照組16名，年齡、性別以及受教育年限與患者相匹配。PSPD組與健康對照組的排除標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)現(xiàn)患嚴(yán)重軀體疾??；(2)合并心血管、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，嚴(yán)重感染，惡性腫瘤，或其他可能對試驗產(chǎn)生影響的疾?。?3)酒精或其他藥物濫用者；(4)有精神疾病者(心境障礙、自殺性抑郁癥、焦慮癥、恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙)；(5)備孕、妊娠或哺乳期婦女；(6)過去一個月內(nèi)參與過其他臨床試驗；(7)存在MR檢查禁忌證或MR圖像結(jié)果有腦萎縮。本研究通過南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有研究對象都簽署了知情同意書。

1.2 疼痛程度評估

采用視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)用于評估患者的疼痛程度。VAS簡單易行、有效，在表達(dá)疼痛強(qiáng)度時是一種較少受到其他因素影響的測量方法，廣泛用于臨床和研究工作中。

醫(yī)療結(jié)局用疼痛量表(medical outcome study pain measures，MOSPM)是在威斯康辛簡明疼痛問卷的基礎(chǔ)上制定的，為自評量表，共包括12個條目，3個因子(疼痛產(chǎn)生的影響、疼痛的強(qiáng)度、疼痛影響的天數(shù))，主要用來評估過去4 w疼痛的嚴(yán)重程度以及疼痛對情緒、行為的影響。

1.3 MR圖像采集

采用Philips 3.0 T磁共振(Ingenia，Philips Medical Systems)，32通道頭線圈。告知受試者安靜、閉眼并在整個過程中保持清醒。結(jié)構(gòu)像采用T1WI成像獲得全腦結(jié)構(gòu)像， TR=9.8 ms，TE=4.6 ms，層厚：1 mm，層間距：1 mm，層數(shù)：192，時間：6 min 46 s。靜息態(tài)功能相采用梯度-平面回波成像(gradient echo-echo planar imaging，GRE-EPI)，TR=2000 ms，TE=30 ms，翻轉(zhuǎn)角：90°，層厚：4 mm，共采集230個時間點，時間：8 min 7 s。

1.4 數(shù)據(jù)處理

在MATLAB (2014a)操作平臺下，用DPABI_V3.0_171210及SPM12軟件(http://rfmri.org/dpabi)對MR原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。具體步驟包括：(1)時間校正；(2)頭動校正；(3)空間標(biāo)準(zhǔn)化：將功能像配準(zhǔn)至被試的解剖像上，并進(jìn)行重新采樣，使每個體素大小為3 mm×3 mm×3 mm；(4)空間平滑；(5)去線性漂移；(6)對所得序列進(jìn)行低通濾波處理，頻率在0.01～0.1 Hz的進(jìn)入下一步分析。

1.5 功能連接分析

因為丘腦參與疼痛的調(diào)節(jié)，所以分別以左右側(cè)丘腦作為種子點。使用DPABI_V3.0分別以左、右側(cè)丘腦作為感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，與全腦做功能連接。對所得結(jié)果用雙樣本t檢驗，經(jīng)Alphasim校正后，選擇患者與健康對照組功能連接強(qiáng)度有顯著差異的腦區(qū)，使用DPABI_V3.0 utility下ROI Signal Extractor工具，以所獲得的峰值最大處的坐標(biāo)(-18，18，-3)為中心，以6 mm為半徑作為特定的球形區(qū)域，提取該區(qū)域與右側(cè)丘腦間的功能連接強(qiáng)度值。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，臨床資料中性別采用Fisher確切概率檢驗，年齡、受教育程度、MOSPM量表評分采用兩獨立樣本t檢驗，檢驗水準(zhǔn)設(shè)定為0.05。功能連接與疼痛程度的相關(guān)關(guān)系采用Pearson直線相關(guān)分析。

表1 PSPD患者及正常對照組人口統(tǒng)計學(xué)及臨床數(shù)據(jù)Tab.1 Demographic and clinical data of PSPD patients and normal controls

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者年齡、性別、受教育時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，MOSPM疼痛評分差異存在顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)，見表1。

2.2 患者組與健康對照組左側(cè)丘腦功能連接的變化

PSPD患者組與正常對照組相比，左側(cè)丘腦與左側(cè)額下回三角部、左側(cè)額下回眶部、左側(cè)豆?fàn)詈?、左?cè)尾狀核及左側(cè)腦島的功能連接明顯增強(qiáng)；PSPD患者左側(cè)丘腦與右側(cè)顳下回的功能連接減弱，見圖1。

2.3 患者組與健康對照組右側(cè)丘腦功能連接的變化

PSPD患者組與正常對照組相比，右側(cè)丘腦與左側(cè)額下回三角部、左側(cè)額下回眶部、左側(cè)尾狀核及左側(cè)豆?fàn)詈斯δ苓B接明顯增強(qiáng)，見圖2。

圖1 以左側(cè)丘腦作為ROI與全腦功能連接圖(P＜0.05，Alphasim corrected)。A和B分別為功能連接在PSPD患者和正常對照組內(nèi)單樣本t檢驗結(jié)果，C為PSPD患者與正常對照組雙樣本t檢驗結(jié)果。R和L分別表示左右半球 圖2 以右側(cè)丘腦作為ROI與全腦功能連接圖(P＜0.05，Alphasim corrected)。A和B分別為功能連接在PSPD患者和正常對照組內(nèi)單樣本t檢驗結(jié)果，C為PSPD患者與正常對照組雙樣本t檢驗結(jié)果。R和L分別表示左右半球Fig. 1 The left thalamus was used as a region of interest (ROI) and whole brain functional connection map (P＜0.05, Alphasim corrected). A and B are the one-sample t-test results for functional connectivity in PSPD patients and normal controls, respectively. C is the result of a two-sample t-test for PSPD patients and normal controls. R and L respectively represent left and right hemispheres. Fig.2 The right thalamus was used as a region of interest (ROI)and whole brain functional connection map (P＜0.05, Alphasim corrected). A and B are the one-sample t-test results for functional connectivity in PSPD patients and normal controls, respectively. C is the result of a two-sample t-test for PSPD patients and normal controls. R and L respectively represent left and right hemispheres.

圖3 A：右側(cè)丘腦與左側(cè)尾狀核3D圖；B：右側(cè)丘腦與左側(cè)尾狀核腦區(qū)功能連接值與MOSPM疼痛評分呈負(fù)相關(guān)Fig. 3 A: The 3D illustration of right thalamus and left caudate; B: The functional connectivity of the right thalamus and left caudate nucleus in patients with PSPD was negatively correlated with the score of medical outcome study pain measures (MOSPM).

2.4 功能連接強(qiáng)度與疼痛的相關(guān)性

在PSPD患者中，右側(cè)丘腦與左側(cè)尾狀核功能連接強(qiáng)度與MOSPM疼痛評分呈明顯負(fù)相關(guān)(P=0.027)，見圖3。

3 討論

PSPD的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，患者主訴疼痛的時間、性質(zhì)、部位常常變化，目前的研究尚未完全闡明其發(fā)病機(jī)制，神經(jīng)影像學(xué)研究為進(jìn)一步探索軀體形式疼痛障礙的神經(jīng)病理機(jī)制提供了一個非常有意義的手段[3]。

丘腦是向大腦皮層傳遞傷害信息的中繼站，由于它與大腦皮層間特定的相互連接，當(dāng)丘腦功能受損時，會出現(xiàn)強(qiáng)烈的傷害性反應(yīng)以及嚴(yán)重的慢性疼痛[4]。近5年對PSPD患者在靜息態(tài)功能磁共振的研究中[5-8]，單獨將丘腦作為ROI進(jìn)行研究分析的文獻(xiàn)還未看到。本研究分別以左、右丘腦作為ROI與全腦做功能連接，結(jié)果顯示PSPD患者與正常無疼痛的健康對照組相比，左、右側(cè)丘腦與左側(cè)額下回三角部及眶部、左側(cè)尾狀核的功能連接強(qiáng)度均增加。與Otti等[8]的研究結(jié)果相似，Otti等[8]用獨立成分分析方法，發(fā)現(xiàn)在前默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中，PSPD患者較正常對照組相比，雙側(cè)額下回、眶部及右側(cè)丘腦的神經(jīng)元活動是增加的，其中的部分腦區(qū)與本研究結(jié)果是一致的。但是他們量表的行為學(xué)與功能連接的強(qiáng)度并沒有明顯的相關(guān)性，這可能與他們試驗中沒有排除鎮(zhèn)痛藥物的干擾有關(guān)。

本研究中排除了藥物對疼痛程度的干擾，本研究中的患者在量表及磁共振檢查前至少有2 w未服用任何精神類及鎮(zhèn)痛類藥物。同時，本研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)丘腦與左側(cè)尾狀核功能連接強(qiáng)度與MOSPM疼痛評分呈明顯負(fù)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[9]，在對被試進(jìn)行抑制疼痛感任務(wù)的試驗中，尾狀核神經(jīng)元活動性明顯增加，說明尾狀核在調(diào)節(jié)疼痛的體驗中發(fā)揮了重要作用。此外，Hakala等[10]發(fā)現(xiàn)軀體形式化障礙患者雙側(cè)尾狀核體積均增大。基于前期研究，可以推測尾狀核參與了對疼痛主觀感受的抑制。右側(cè)丘腦與左側(cè)尾狀核間的功能連接程度越強(qiáng)，患者的主觀疼痛感受減低。

綜上所述，靜息態(tài)功能連接的功能磁共振成像技術(shù)有效地反映了PSPD患者存在功能連接的異常，以丘腦作為感興趣區(qū)，發(fā)生功能連接改變的區(qū)域包括額下回三角部及眶部、尾狀核、豆?fàn)詈?、腦島等腦區(qū)。同時，右側(cè)丘腦與左側(cè)尾狀核功能連接的強(qiáng)度與疼痛程度存在明顯的負(fù)相關(guān)，為接下來對PSPD疾病發(fā)生發(fā)展的神經(jīng)腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制提供了新的研究方向。