彭小東 宋來(lái)

(成都市第二人民醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610017)

胃癌是一種我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，近年的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示我國(guó)胃癌發(fā)病率逐年升高[1]?，F(xiàn)階段用于治療胃癌的常用手段是手術(shù)切除及化療[2]。不過(guò)由于多數(shù)胃癌患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)病情已經(jīng)處于中晚期，最佳的手術(shù)治療時(shí)間往往已被錯(cuò)過(guò)。常規(guī)化療的治療效果也不甚理想，同時(shí)毒副反應(yīng)常常伴隨化療的進(jìn)行而發(fā)生，骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉等多種不同類(lèi)型的毒副反應(yīng)均包括其中，這些毒副反應(yīng)往往表示患者預(yù)后不佳[3-5]。即使多種減輕副反應(yīng)的輔助治療在化療前后已經(jīng)給予，化療相關(guān)的毒副反應(yīng)仍然可能導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量顯著下降?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)生存質(zhì)量[6-7]。因此進(jìn)一步改良化療方法成為胃癌治療的研究重點(diǎn)。

自然界生物體內(nèi)廣泛存在著生物節(jié)律[8]，2017年的諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)即頒給了解釋這一現(xiàn)象機(jī)制的研究人員。很多研究表明這些生物節(jié)律從細(xì)胞、組織、器官，直到完整個(gè)體都有所體現(xiàn)[9-10]。其中胃腸道自身便擁有獨(dú)立的生物節(jié)律[11]。另一方面，腫瘤抑制基因P53與節(jié)律基因關(guān)系密切[12]。同時(shí)也有研究表明腫瘤內(nèi)部的細(xì)胞及腫瘤組織本身的生物節(jié)律相較正常組織而言明顯紊亂，而腫瘤組織生長(zhǎng)也受到這種異常的代謝節(jié)律影響[13-16]。還有研究顯示生物節(jié)律紊亂的腫瘤患者生存率較生物節(jié)律正常的腫瘤患者有所降低[17]。此外，人體對(duì)藥物的吸收、代謝、排泄均受自身節(jié)律調(diào)控，某些化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)也受到人體節(jié)律的明顯影響[18-20]。有試驗(yàn)已經(jīng)顯示出按照節(jié)律時(shí)辰給藥可有效提高療效并降低毒副反應(yīng)[21]。把時(shí)辰生物學(xué)與腫瘤化療相結(jié)合后，時(shí)辰化療便誕生了。時(shí)辰化療是根據(jù)人體自身節(jié)律的變化，使用精密輸入泵控制進(jìn)行的化療，目的是增強(qiáng)治療效果并減低毒副反應(yīng)[22-24]。近年來(lái)，時(shí)辰化療作為腫瘤綜合治療的一部分，已在國(guó)外應(yīng)用于臨床，且在多種腫瘤中顯示出良好的治療效果[25-26]。時(shí)辰化療也在我國(guó)胃癌患者綜合治療中得到一定的使用，但其有效性及安全性尚待評(píng)價(jià)?；诖?，本研究通過(guò)檢索中國(guó)胃癌患者時(shí)辰化療相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并提取相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，以期為時(shí)辰化療對(duì)中國(guó)胃癌患者臨床的有效性及安全性提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)。所有檢索均使用主題詞+關(guān)鍵詞的方式進(jìn)行，檢索式根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。語(yǔ)種限定為中英文，時(shí)限均從建庫(kù)至2017年09月。中文檢索詞為：“胃癌”、“胃惡性腫瘤”、“胃腸道腫瘤”、“時(shí)辰化療”、“節(jié)律性化療”、‘“時(shí)辰化療”。英文檢索詞為：“gastric cancer”、“gastric carcinoma”、“stomach cancer”、“stomach carcinoma”、“chrono-chemotherapy”、“Chronotherapy”、“Chronochemotherapy”。計(jì)算機(jī)檢索的同時(shí)，通過(guò)追蹤參考文獻(xiàn)以擴(kuò)大檢索范圍避免漏檢。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①公開(kāi)發(fā)表過(guò)的時(shí)辰化療的臨床研究文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)研究設(shè)置之中包含平行的對(duì)照組；③文獻(xiàn)中所涉及的試驗(yàn)具前瞻性，即不是對(duì)已進(jìn)行過(guò)的試驗(yàn)的再次研究分析；④受試對(duì)象為中國(guó)的胃癌人群，而非其他人群或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑤文獻(xiàn)中提供原始數(shù)據(jù)。結(jié)局指標(biāo)：近期有效率：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，近期有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)；不良反應(yīng)：按照WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，納入分析惡心嘔吐、口腔粘膜炎、白細(xì)胞減少、血小板減少、神經(jīng)毒性、肝腎毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)中無(wú)對(duì)照組；②受試對(duì)象為其它人群或動(dòng)物試驗(yàn)；③非時(shí)辰治療試驗(yàn)或非臨床試驗(yàn)；④無(wú)法提供具體數(shù)據(jù)的試驗(yàn)；⑤綜述或重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo)

依據(jù)Lichtenstein等[6]的病例對(duì)照研究評(píng)價(jià)指南進(jìn)行研究質(zhì)量評(píng)價(jià)，本研究的觀察指標(biāo)為近期有效率及不良反應(yīng)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.3軟件對(duì)資料進(jìn)行合并及異質(zhì)性檢驗(yàn)。檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為P值，當(dāng)P>0.05時(shí)研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；P<0.05時(shí)研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)數(shù)據(jù)間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)使用固定效應(yīng)模型(Fixed effect model)，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(Random effects model)(計(jì)算合并效應(yīng)量。各效應(yīng)量數(shù)據(jù)均以95%可信區(qū)間(Confidence interval，CI)表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況

檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，經(jīng)瀏覽論文題目、摘要及下載全文閱讀等過(guò)程后排除不符合要求的文獻(xiàn)，最后納入6篇RCTs。檢索具體流程及文獻(xiàn)偏倚特征如下(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)檢索情況及納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 近期療效

共6篇文獻(xiàn)[27-32]給出了近期療效數(shù)據(jù)。本次研究共納入實(shí)驗(yàn)組172例患者，對(duì)照組172例患者。各研究之間未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.42，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療能夠明顯改善治療效果(OR=2.79，95%CI: 1.79～4.34，P<0.00001，圖2)。

圖2 胃癌患者治療有效率的meta分析結(jié)果

2.2.2 白細(xì)胞減少

共有5篇文獻(xiàn)[28-32]報(bào)道了白細(xì)胞減少這一不良反應(yīng)，本次研究共納入實(shí)驗(yàn)組150例患者，對(duì)照組148例患者。各研究之間未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療能明顯降低白細(xì)胞減少這一常見(jiàn)毒副反應(yīng)(OR=0.47，95%CI：0.30～0.75，P=0.002，圖3.A)。

2.2.3 口腔粘膜炎

共有5篇文獻(xiàn)[28-32]報(bào)道了口腔粘膜炎這一毒副反應(yīng)。本次研究納入實(shí)驗(yàn)組150例，對(duì)照組148例病例。各研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.58，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。分析表明：與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療能明顯降低化療所致口腔粘膜炎(OR=0.37，95%CI：0.20～0.68，P=0.001，圖3.B)。

2.2.4 惡心嘔吐

共有5篇文獻(xiàn)[28-32]報(bào)道了惡心嘔吐這一不良反應(yīng)。本次研究共納入實(shí)驗(yàn)組150例患者，對(duì)照組150例患者。各研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.07，I2=54%)(，故采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療能明顯降低惡心嘔吐的發(fā)生率(OR=0.29，95%CI：0.18～0.48，P<0.00001，圖3.C)。

圖3 毒副作用：白細(xì)胞減少(A)、口腔粘膜炎(B)、惡心/嘔吐(C)發(fā)生率的metal分析結(jié)果

2.2.5 腹瀉

共有5篇文獻(xiàn)[28-32]報(bào)道了腹瀉這一不良反應(yīng)。本次研究共納入實(shí)驗(yàn)組150例患者，對(duì)照組148例患者。各研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.70，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療能降低腹瀉的發(fā)生率(OR=0.35，95%CI：0.18～0.69，P=0.002，圖4.A)。

2.2.6 神經(jīng)毒性

共有4篇文獻(xiàn)[28-31]報(bào)道了神經(jīng)毒性這一不良反應(yīng)。本次研究共納入實(shí)驗(yàn)組118例患者，對(duì)照組118例患者。各研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.36，I2=6%)，故采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療能降低神經(jīng)毒性的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.33，95%CI：0.19～0.57，P<0.0001，圖4.B)。

2.2.7 肝毒性及腎毒性

共有4篇文獻(xiàn)[28-30，32]報(bào)道了肝毒性這一不良反應(yīng)。本次研究共納入實(shí)驗(yàn)組128例病例，對(duì)照組126例病例。各研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.67，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療對(duì)肝毒性的發(fā)生率沒(méi)有明顯影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.63，95%CI：0.22～1.79，P=0.39，圖5.A))。共有4篇文獻(xiàn)[28-30，32]報(bào)道了腎毒性這一不良反應(yīng)。本次研究共納入實(shí)驗(yàn)組128例病例，對(duì)照組126例病例。各研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.55，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療對(duì)腎毒性的發(fā)生率沒(méi)有明顯影響(OR=0.66，95%CI: 0.12～3.55，P=0.63，圖5.B)。

圖4 毒副作用：腹瀉(A)、神經(jīng)毒性(B)發(fā)生率的meta分析結(jié)果

圖5 毒副作用：肝毒性(A)、腎毒性(B)發(fā)生率的meta分析結(jié)果

3 討論

本研究對(duì)6篇已發(fā)表的中國(guó)胃癌患者時(shí)辰化療的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析。從結(jié)果來(lái)看，相較于常規(guī)化療，時(shí)辰化療能夠有效提高中國(guó)胃癌患者近期療效，同時(shí)還明顯降低白細(xì)胞減少、口腔粘膜炎、惡心嘔吐、腹瀉、神經(jīng)毒性等化療相關(guān)毒副作用的發(fā)生率，不過(guò)并沒(méi)有影響肝毒性及腎毒性的發(fā)生率。本次Meta分析的結(jié)果與國(guó)外其它腫瘤患者時(shí)辰化療治療試驗(yàn)的結(jié)論類(lèi)似，顯示了時(shí)辰化療可能在胃癌人群的治療中有高效低毒的普遍適用性[25-26]。另一方面，本次研究可能存在以下局限性：(1)多數(shù)納入研究并未具體描述分組方式，僅僅提及隨機(jī)分組，有偏倚可能。(2)各研究雖然均使用時(shí)辰化療，但具體使用藥物并不完全一致，而相同方案的用藥劑量及給藥時(shí)間也并不完全相同。(3)由于本研究檢索語(yǔ)種為中文和英文，其它語(yǔ)種相關(guān)論文可能并未納入，有發(fā)生語(yǔ)種偏倚影響結(jié)果可能；(4)本研究納入的都是已經(jīng)公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，缺少尚未發(fā)表的文獻(xiàn)資料，可能對(duì)結(jié)果有影響。綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)胃癌時(shí)辰化療的臨床研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)時(shí)辰化療能有效提高國(guó)內(nèi)胃癌患者的近期治療效果，同時(shí)還能減輕多種化療所致重度毒副反應(yīng)，從而提高了患者的生活質(zhì)量。雖然本文納入6組已發(fā)表研究，但總體樣本量仍偏小，尚需在以后的Meta分析中納入文獻(xiàn)質(zhì)量更高的研究，同時(shí)在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步擴(kuò)大研究對(duì)象樣本數(shù)量，增加論證的可靠度。時(shí)辰化療是值得進(jìn)一步深入研究的胃癌治療手段。