像克雷伯氏肺炎菌之類的革蘭氏陰性菌都有一層外膜，這層外膜使許多藥物無法滲透進去。但是一種新型化合物可以突破外膜，將細菌摧毀。

喬恩·科恩（Jon Cohen）

腦膜炎、肺炎、致命性腹瀉——長期以來，抗生素開發(fā)人員一直在努力治療這些令人畏懼的疾病，原因在于致病菌擁有雙層細胞壁，細胞壁還帶有一層藥物特別難以穿透的外膜。在過去的50年，唯一能夠?qū)惯@種革蘭氏陰性菌的新藥品是已經(jīng)獲批的現(xiàn)有藥物的變種。然而，革蘭氏陰性菌對這類化合物的耐藥性正在迅速加強。現(xiàn)在，一組科學家研制出一種化合物，這種化合物能夠以新穎的方式突破細菌的外膜。有朝一日，當市場上現(xiàn)有的革蘭氏陰性菌抗生素全部被挫敗時，這種化合物可能會挽救感染患者的生命。

到目前為止，研究人員利用該化合物僅僅對實驗室培養(yǎng)皿中的細菌和小鼠體內(nèi)的細菌進行了測試。微生物學家林恩·西爾弗（Lynn Silver）在默沙東公司開發(fā)抗生素已有二十多年，她表示：盡管目前測試范圍有限，但這項新的研究工作仍然是非同凡響的?，F(xiàn)在，西爾弗是公司的一名顧問，工作地點在新澤西州斯普林菲爾德市。西爾弗將該化合物稱為“一種極具潛力的候選藥物……可用來對付強力的耐抗生素病原體”。

基因泰克公司（Genentech）是加州南舊金山市的一家生物技術(shù)先驅(qū)企業(yè)，該公司的進化生物學家彼得·史密斯（Peter Smith）領(lǐng)導的團隊從一類被稱為芳霉素（arylomycin）的天然化合物開始研究。各種芳霉素能夠穿透革蘭氏陰性菌的外膜，但是它們難以跟靶標相結(jié)合，其靶標是嵌入內(nèi)膜中的一種酶，而內(nèi)膜則延伸于內(nèi)外細胞壁之間空隙中。因此，史密斯及同事通過化學工程對一種芳霉素進行了修飾，使其性能得到了“系統(tǒng)性優(yōu)化”，便于藥物更加容易地達到空隙，與靶標酶相結(jié)合。

研究團隊創(chuàng)造的分子被稱為G0775，在對抗對人類構(gòu)成最大威脅的一些革蘭氏陰性菌（包括大腸桿菌、克雷伯氏肺炎菌、綠膿桿菌和鮑氏不動桿菌）方面，效力至少提高了500倍。更重要的是，研究人員從患者身上獲得了49個隔離出來的、耐多種藥物的細菌種群，G0775對所有這些種群仍然有效。不久前，研究人員在《自然》雜志上報道說：在一項殺菌測試中，研究人員對克雷伯氏肺炎菌中一個眾所周知的耐藥菌株進行了測試，該菌株對13個不同種類的抗生素顯示出耐藥性，然而利用G0775卻能夠擊垮實驗室培養(yǎng)皿中的細菌。史密斯說：“我們對分子進行了必要的修飾，使其能夠擊中真正的靶標，我們真的很興奮！”

在小鼠體內(nèi)的測試顯示，G0775也能夠阻止來自四種不同革蘭氏陰性菌的六種菌株所造成的感染。在哺乳動物的細胞中，G0775沒有表現(xiàn)出任何潛在的毒性。但是，在通往抗生素審批的道路上，到處都是這樣的化合物——后來在較為大型的哺乳動物試驗或早期人類試驗中證明具有毒性，或者根本無法保留殺菌效力。

伊利諾斯大學厄巴納分校的化學生物學家保羅·赫根羅瑟（Paul Hergenrother）說：“這是一則很棒的報道，但他們面臨的真正挑戰(zhàn)是努力推進，一路走下去，這是一件不易做到的事情?！焙崭_瑟也在研究化合物穿透革蘭氏陰性菌外膜所需的特性。

赫根羅瑟強調(diào)：要想獲批，新型抗生素的毒性一定要相對很小。他說：“使用抗生素時，對副作用的耐受性非常低，這一點跟使用抗腫瘤藥物不同?！钡詈崭_瑟印象深刻的是：在試管和小鼠體內(nèi)的試驗表明，僅僅需要適量的G0775，就能夠大大減少細菌的數(shù)量。他說：“在這個研發(fā)階段，這正是研究人員希望看到的情況?！?/p>

赫根羅瑟指出：在研發(fā)流程中，極少數(shù)抗生素是由像基因泰克公司這樣富有經(jīng)驗的藥物研發(fā)商制造的，幾乎所有的制造商都專注于熟悉的目標藥品。他說：“這篇論文表明，基因泰克公司作為抗生素領(lǐng)域的一個重要參與單位登場了，他們一直在秘密地搞研究，有他們參與真是太棒了！”

（胡德良譯自美國《科學》雜志網(wǎng)站www.sciencemag.org）