李 巖

（北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院，北京 101300）

在女性患者中，排卵異常是造成不孕的最主要原因。誘導(dǎo)排卵可以提高卵母細(xì)胞質(zhì)量、促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟及排卵，增加患者的妊娠概率，成為臨床常用的治療手段。一線治療藥物包括克羅米芬及來曲唑等[1-2]?？肆_米芬（clomiphene citrate，CC）作為不孕婦女誘導(dǎo)排卵（ovulation induction，OI）的傳統(tǒng)一線治療藥物，應(yīng)用時(shí)間長，療效確切。然而，它的高排低孕的表現(xiàn)一直是臨床上難以攻克的問題。第三代芳香化酶抑制劑來曲唑（letrozole，LE）作為近年來國內(nèi)外新興的誘導(dǎo)排卵藥物，越來越多的文獻(xiàn)表明其良好的治療效果及臨床妊娠率，可應(yīng)用于克羅米芬抵抗的患者，并做為一種獨(dú)立的誘導(dǎo)排卵藥物被專家共識(shí)所接受[3]。本文對兩種藥物的誘導(dǎo)排卵臨床療效進(jìn)行比較，旨在為臨床治療的選擇提供可靠的數(shù)據(jù)支持，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年3月本院婦科門診收治的卵泡發(fā)育不良或無排卵的不孕婦女。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡20 ～ 35歲。（2） 輸卵管造影提示至少一側(cè)輸卵管通暢。（3）不孕年限 1 ～ 3年。（4） 體重指數(shù) 16 ～ 28 kg/m2。（5） 至少兩次曾在本院行自然周期卵泡監(jiān)測提示卵泡發(fā)育不良或排卵異常。（6）男方間隔1個(gè)月及以上的2次精液常規(guī)檢查結(jié)果均基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者垂體功能異常、甲狀腺功能異常、免疫性疾病、嚴(yán)重的肝腎功能障礙、子宮輸卵管及卵巢占位病變[4]。

1.2 方法

同時(shí)有肥胖和/或胰島素抵抗的患者提前進(jìn)行生活方式的調(diào)整或/和二甲雙胍治療。多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）伴生殖激素水平異常的患者給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片（達(dá)英-35）預(yù)處理3周期至體內(nèi)激素水平調(diào)整至合理范圍。

根據(jù)誘導(dǎo)排卵藥物的不同，將患者隨機(jī)分為克羅米芬組及來曲唑組。在月經(jīng)后的第2 ～ 5 d，經(jīng)陰道超聲檢查卵泡發(fā)育情況，子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)。卵泡直徑以互相垂直的兩條卵泡內(nèi)徑平均值表示 ，子宮內(nèi)膜厚度以子宮正中的縱切面中最厚的位置為標(biāo)準(zhǔn)。并以化學(xué)發(fā)光法測定血清FSH、LH、E2、P水平。確定患者處于早卵泡期且無未破裂卵泡黃素化（luteinized unruptured follicle syndrome，LUF）囊腫存在，子宮內(nèi)膜回聲無明顯異常，開始給予藥物治療，進(jìn)入誘導(dǎo)排卵周期?？肆_米芬組給予CC50 ～ 100 mg/d口服，連續(xù)5 d。來曲唑組給予LE2.5 ～ 5.0 mg/d口服，連續(xù)5 d。兩組患者均在進(jìn)入周期第6天開始陰道超聲檢查卵泡發(fā)育情況、子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)，并根據(jù)發(fā)育情況定期監(jiān)測陰道超聲。當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑大于18 mm時(shí)抽血檢查血清LH、E2及P水平，輔助判斷卵泡成熟情況，當(dāng)確認(rèn)1 ～ 2個(gè)卵泡發(fā)育成熟，兩組人群均給予重組人絨促性素注射液（HCG，艾澤）250 μg皮下注射誘發(fā)排卵，并指導(dǎo)患者HCG注射當(dāng)日夫妻同床，隔一日再次同床，共2 次。注射HCG48到72 h再次陰道超聲檢查明確是否排卵。已排卵者給予黃體酮200 mg/d口服進(jìn)行黃體支持，排卵后14 日行血HCG檢查，結(jié)果＞5IU/L確定妊娠，排卵后4 ～ 5 周超聲檢查提示宮內(nèi)孕囊并見原始心管搏動(dòng)確定臨床妊娠。誘導(dǎo)排卵過程中出現(xiàn)3個(gè)及以上成熟卵泡者，不給予注射HCG，并指導(dǎo)患者嚴(yán)格避免同床（包括保護(hù)性性交），避免3胎及3胎以上妊娠的發(fā)生并減少卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome ，OHSS）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

組別 n 年齡 不孕年限 BMI克羅米芬組 50 28.1±3.3 2.1±0.7 22.1±3.9來曲唑組 53 27.9±3.6 2.3±0.9 22.6±4.2 t 0.293 1.254 0.625 P 0.770 0.213 0.533

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者的年齡、不孕年限、BMI等一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者誘導(dǎo)排卵效果比較

克羅米芬組患者HCG日內(nèi)膜厚度顯著優(yōu)于來曲唑組（P＜0.05）。其他方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者均無OHSS發(fā)生，見表2。

3 討論與結(jié)論

克羅米芬及來曲唑用于誘導(dǎo)排卵，均為有效地治療藥物。兩者比較，成熟卵泡排卵率相似。然而來曲唑組患者HCG日內(nèi)膜厚度更理想，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，我們能看到來曲唑組妊娠率及臨床妊娠率更高，故來曲唑在排卵障礙患者的治療中，與傳統(tǒng)的一線誘導(dǎo)排卵藥物克羅米芬相比，具有至少同樣良好的成熟卵泡排卵率和臨床妊娠率，可作為一線的誘發(fā)排卵口服藥物，值得臨床應(yīng)用推廣，尤其對克羅米芬抵抗的患者，不失為藥物治療的合理選擇[5-6]。

克羅米芬化學(xué)結(jié)構(gòu)與乙烯雌酚相似，對雌激素有弱的激動(dòng)與強(qiáng)的拮抗雙重作用，但拮抗作用占優(yōu)勢。其通過競爭性結(jié)合下丘腦雌激素受體，干擾內(nèi)源性雌激素負(fù)反饋發(fā)揮藥物作用，促進(jìn)卵泡發(fā)育生長[7]。但克羅米芬的藥物半衰期為5 ～ 7 d，體內(nèi)低雌激素水平維持時(shí)間長，子宮內(nèi)膜增長受抑制時(shí)間長，且其較長時(shí)間阻斷了子宮內(nèi)膜雌激素受體，致使子宮內(nèi)膜薄，容受性差，導(dǎo)致排卵率高而臨床妊娠率低。來曲唑作為第3代芳香化酶抑制劑，應(yīng)用于乳腺癌的臨床治療歷史悠久，近年來逐步應(yīng)用于排卵障礙患者的誘導(dǎo)排卵治療中。其作用機(jī)理目前并不十分明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其降低早卵泡期體內(nèi)雌激素水平，解除內(nèi)源性雌激素對下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔?，增加體內(nèi)促性腺激素水平，從而可以促進(jìn)卵泡的生長發(fā)育，也有學(xué)者認(rèn)為其抑制了芳香化酶，使卵巢內(nèi)雄激素堆積，增加卵泡對卵泡刺激素（FSH）的敏感性而增加卵泡生長發(fā)育的機(jī)會(huì)。在藥代動(dòng)力學(xué)角度分析，來曲唑藥物半衰期約為45 h，對子宮內(nèi)膜的影響時(shí)間短，內(nèi)膜受抑制時(shí)間短，且來曲唑并不阻斷子宮內(nèi)膜雌激素受體，至排卵日患者的內(nèi)膜厚度較為理想。有文獻(xiàn)表明，來曲唑誘導(dǎo)排卵種植窗期子宮內(nèi)膜形態(tài)正常，吞飲泡發(fā)育充分，證明內(nèi)膜容受性亦是良好的，故臨床妊娠率能夠有所提高[8-9]。本文研究結(jié)果顯示，來曲唑組妊娠率及臨床妊娠率均高于克羅米芬組，與以上理論相符合。雖然兩組患者臨床妊娠率不同，但差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與本文樣本量有限有關(guān)。期待臨床工作中進(jìn)一步提高樣本量，得到更為客觀合理的結(jié)論。

表2 兩組患者誘導(dǎo)排卵效果比較（±s）

表2 兩組患者誘導(dǎo)排卵效果比較（±s）

組別 n HCG日E2 HCG日內(nèi)膜厚度 成熟卵泡排卵（%）妊娠（%）臨床妊娠（%）克羅米芬組 50 262.3±159.2 6.3±1.5 38（76.0）18（36.0）13（30.0）來曲唑組 53 279.4±166.9 9.2±1.7 38（83.0）25（47.2）22（41.5）χ2/t 0.531 9.159 0.408 0.901 1.023 P 0.596 0.000 0.523 0.343 0.312