曹仲年 耿建華 鄭 容 魏正茂

前列腺疾患是老年男性常見(jiàn)疾病，而前列腺癌更是老年男性泌尿生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，已成為危害男性健康的重大疾患。在我國(guó)，前列腺癌發(fā)病不僅有地域和人種的差異，而且其標(biāo)化發(fā)病率和標(biāo)化病死率呈明顯上升趨勢(shì)[1]。

前列腺癌的特點(diǎn)是極易擴(kuò)散到機(jī)體的其他部位，多見(jiàn)骨骼轉(zhuǎn)移，可引起骨骼疼痛、病理性骨折、貧血及脊髓壓迫等。因此，本研究對(duì)骨骼轉(zhuǎn)移的原因與前列腺癌診斷的總前列腺癌特異抗原(total prostate cancer specific antigen，TPSA)、游離前列腺特異性抗原(free prostate specific antigen，F(xiàn)PSA)、游離前列腺癌特異抗原/總前列腺癌特異抗原[free prostate specific antigen/Total prostate cancer specific antigen，RAT(F/T)]、前列腺癌Gleason評(píng)分(GS)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及盆腔淋巴結(jié)等因素之間的關(guān)系進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年10月至2018年7月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院確診的227例前列腺癌患者的臨床資料；其中，骨轉(zhuǎn)移患者113例，非骨轉(zhuǎn)移患者114例。骨轉(zhuǎn)移患者中年齡43～86歲，平均年齡(64.5±3.5)歲；非骨轉(zhuǎn)移患者中年齡43～89歲，平均年齡(67±5.2)歲。所有患者在確診后，均行單光子發(fā)射型電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(single-photon emission computed tomography，SPECT)全身骨顯像檢查。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)醫(yī)院病理科確診的前列腺癌；②無(wú)其他惡性腫瘤病史；③所用診斷信息包括TPSA、FPSA、RAT(F/T)、GS、ALP及盆腔淋巴結(jié)等均為初診時(shí)或與骨顯像日期相近采集的數(shù)據(jù)。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn):患者中數(shù)據(jù)不全者。

1.3 儀器與試劑

采用Symbia T顯像儀(美國(guó)Siemens公司)；Millennium?VG顯像儀(美國(guó)GE公司)；Roche Cobas 8000全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀[瑞士羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]。

99Tcm-亞甲基二膦酸鹽(methylene diphosphonate，99Tcm-MDP)由原子高科股份有限公司和北京森科公司提供。

1.4 檢查方法

(1)SPECT全身骨顯像。使用Symbia T顯像儀和MillenniumTMVG顯像儀，配置低能高分辨準(zhǔn)直器，能峰140，窗寬20%，矩陣1024×256。骨顯像藥物99Tcm-MDP，劑量為15～20 mCi(1 Ci=3.7×1010Bq)。患者注射藥物后，囑其飲水500～1000 ml，注射后3～6 h行全身骨顯像，結(jié)果由有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師審閱。

(2)腫瘤標(biāo)志物TPSA和FPSA的檢測(cè)。前列腺癌患者TPSA檢測(cè)受多種因素的影響，清晨采血前1周不做尿道內(nèi)插管、前列腺穿刺及指診等檢查。在做SPECT檢查之前，采血后按規(guī)定儲(chǔ)存，采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進(jìn)行TPSA和FPSA檢測(cè)，采用羅氏酶法進(jìn)行ALP檢測(cè)。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)全身骨顯像骨轉(zhuǎn)移的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①全身骨顯像發(fā)現(xiàn)多發(fā)性無(wú)規(guī)律的異常濃聚，高于健側(cè)或?qū)?cè)，隨訪中病灶持續(xù)存在或范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，且排除外傷、骨折、退化等假陽(yáng)性病變；②1～2處出現(xiàn)濃聚灶再結(jié)合磁共振(magnetic resonance，MR)確診后，可判定為骨轉(zhuǎn)移；③有放射性濃聚的單發(fā)病灶，X射線計(jì)算機(jī)斷層成像(computed tomography，CT)或MR未確定者，可判斷為可疑或退化，并按時(shí)復(fù)查；④CT或MR確診骨質(zhì)破壞而SPECT未出現(xiàn)，為陰性。

(2)Gleason評(píng)分在穿刺取樣后由病理科醫(yī)師確診。

(3)TPSA、FPSA 、RAT(F/T)、GS及ALP均不符合正態(tài)分布，且骨顯像Y結(jié)果分為“0”骨未轉(zhuǎn)移，“1”骨轉(zhuǎn)移兩個(gè)類別；盆腔淋巴結(jié)分為“0”未轉(zhuǎn)移、“1”轉(zhuǎn)移兩個(gè)類別。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0的單因素Pearson卡方分析法和Logistic二分類回歸分析軟件處理數(shù)據(jù)，對(duì)二分類變量和計(jì)量數(shù)據(jù)采用Pearson卡方檢驗(yàn)法，獲得初步的結(jié)果，然后利用二分類Logistic回歸分析法分析TPSA、FPSA、RAT(F/T)、GS、ALP及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移否與骨顯像轉(zhuǎn)移否之間的關(guān)系，自變量采用Enter法選入，用比值比(odds ratio，OR)表示，當(dāng)OR值＞1，是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素；OR=1，與骨轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)；OR＜1是一個(gè)保護(hù)性因素即該因素暴露時(shí)少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素Pearson卡方分析

經(jīng)Pearson卡方分析，RAT(F/T)與骨轉(zhuǎn)移比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=0.873，P＞0.05)，與骨轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性；TPSA、FPSA、ALP、GS及盆腔淋巴結(jié)與骨轉(zhuǎn)移比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=91.186，x2=32.063，x2=73.356，x2=39.807，x2=58.925；P＜0.05)，均與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)，見(jiàn)表1。

表1 Pearson卡方檢驗(yàn)分析

2.2 二分類Logistic回歸分析

經(jīng)Logistic回歸分析，TPSA、ALP、GS和盆腔淋巴均與骨轉(zhuǎn)移有相關(guān)性(OR=1.019，OR=1.030，OR=1.521，OR=10.241；P＜0.05)，且為危險(xiǎn)因素；RAT(F/T)和FPSA與骨轉(zhuǎn)移無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.034，OR=0.982；P＞0.05)，均不是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

3 討論

本研究顯示，有49.8%的前列腺癌的患者全身骨顯像檢查時(shí)已經(jīng)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致這類患者的生存質(zhì)量嚴(yán)重下降。而骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生是與該類疾患的生理病理特點(diǎn)有關(guān)，即與前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物有關(guān)。TPSA是確診前列腺癌的標(biāo)志物，是目前前列腺癌診療最常用的標(biāo)志物。雖然TPSA并非前列腺癌的特異性抗原，但本研究所選患者均以病理確診為基礎(chǔ)的前列腺癌患者，不存在與前列腺其他疾病的混雜。隨著前列腺癌惡性程度的升高，患者體內(nèi)TPSA升高并進(jìn)入血液，再隨血液進(jìn)入各個(gè)器官，尤其是“門脈樣”靜脈系統(tǒng)，又稱Batson椎靜脈系統(tǒng)，椎靜脈系統(tǒng)的特點(diǎn)是無(wú)瓣膜[2]。椎靜脈系統(tǒng)分布在椎腔內(nèi)外，伸入椎骨內(nèi)，向上直達(dá)顱腦，向前經(jīng)過(guò)椎間孔與其胸腹腰骶等處的奇靜脈屬支及體表，包括皮膚、乳房、外生殖器和肋間靜脈形成廣泛而豐富的側(cè)支吻合，由于這組靜脈腔內(nèi)壓力偏低，血流緩慢，所以患者的咳嗽、打噴嚏、屏氣等都有可能使胸腹腔的壓力暫時(shí)升高，此時(shí)靜脈系統(tǒng)的癌栓，則有可能通過(guò)其位于吻合支而逆流入椎靜脈系統(tǒng)，或者腫瘤受到過(guò)度擠壓時(shí)，癌細(xì)胞容易沿著靜脈血流轉(zhuǎn)移至脊柱，并通過(guò)各交通靜脈轉(zhuǎn)移至骨骼及其他部位，導(dǎo)致全身骨骼發(fā)生多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，隨著TPSA值的升高，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率也呈增高趨勢(shì)，而統(tǒng)計(jì)分析也表明，不論是Pearson卡方分析，還是Logistic回歸分析，均顯示為骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，這與眾多文獻(xiàn)相似[3-5]。

前列腺癌GS是確診前列腺癌的重要依據(jù)，而且是前列腺癌分級(jí)的重要基礎(chǔ)[3]。根據(jù)最新的泌尿外科診斷標(biāo)準(zhǔn)，該評(píng)分以病理切片中腫瘤組織主要生長(zhǎng)方式和次要生長(zhǎng)方式形成的積分將前列腺癌分為高分化組(≤6)、中分化組(=7)及低分化組(≥8)，隨著分值的增高，癌細(xì)胞的惡性程度越高，對(duì)周圍組織及全身其他器官的損害越強(qiáng)，導(dǎo)致多發(fā)轉(zhuǎn)移，尤其是多發(fā)骨轉(zhuǎn)移[6]。本研究結(jié)果也表明GS是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

TPSA和GS評(píng)分是骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，與鄭路等[2]的研究結(jié)果相同。而美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)(AUA)[7]和歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EAU)[8]均肯定T-PSA和GS與骨顯像骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系，并強(qiáng)調(diào)當(dāng)TPSA≥20 ng/ml、GS=7時(shí)，該類患者均要篩查骨顯像并行SPECT檢查。

ALP是N連接型糖蛋白，是細(xì)胞溶酶體中的一種堿性水解酶和腫瘤細(xì)胞的標(biāo)志酶，其主要由肝臟和骨骼產(chǎn)生，廣泛存在人體各種組織中[9-10]。當(dāng)骨骼系統(tǒng)出現(xiàn)疾病時(shí)，如佝僂病、骨腫瘤、軟骨病、轉(zhuǎn)移瘤等，該值明顯增高，故ALP水平可以反映是否發(fā)生骨破壞的血清標(biāo)志物。本研究結(jié)果表明，ALP異常與骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生有密切關(guān)系，與梁偉娟等[9]和阿不都熱合滿等[10]研究相似。

腫瘤轉(zhuǎn)移的3種方式，即血液轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移及局部侵襲。當(dāng)局部淋巴結(jié)受侵時(shí)，受損淋巴結(jié)能將癌細(xì)胞播散至其他淋巴結(jié)及其他器官組織，這與肺癌借助肺門及縱隔淋巴結(jié)，乳腺癌借助腋窩淋巴結(jié)向全身擴(kuò)散一樣，導(dǎo)致多發(fā)轉(zhuǎn)移，其中包括骨骼。有數(shù)據(jù)表明，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移與局部淋巴結(jié)受侵有關(guān)，是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，因此當(dāng)局部淋巴結(jié)即盆腔淋巴結(jié)受侵時(shí)，也有助于骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，這在眾多的相關(guān)文獻(xiàn)中少有提及。

FPSA在血中前列腺癌特異抗原以兩種形式存在，一種是大部分PSA與α1-抗糜蛋白酶結(jié)合形成復(fù)合物存在(PSA-ACT)，少部分以游離形式存在，即FPSA前列腺癌患者血中PSA-ACT是TPSA的主要成分。本研究在Logistic分析表明，F(xiàn)PSA不是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，與鄭路等[4]研究相同，但在采用定性資料多個(gè)樣本率比較的Pearson卡方分析中，表明FPSA在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中具有一定作用。本研究還顯示，隨著FPSA濃度的升高，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的可能性增加，與阿不都熱合滿等[10]研究結(jié)論相似，均肯定了對(duì)前列腺癌及其骨轉(zhuǎn)移的診斷作用。

RAT(F/T)其值在區(qū)分前列腺疾病良惡性有重要價(jià)值，尤其是在TPSA＞4 ng/ml診斷前列腺癌有困難時(shí)，其RAT(F/T)能起到輔助診斷前列腺癌的作用，其值越小，越有利于前列腺癌的診斷。在Pearson卡方分析和Logistic分析中RAT(F/T)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明不是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，這與梁偉娟等[9]研究肯定了對(duì)前列腺癌與骨轉(zhuǎn)移有關(guān)的結(jié)論相反。

經(jīng)上述分析，TPSA、ALP、GS及盆腔淋巴結(jié)是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要危險(xiǎn)因素，F(xiàn)PSA與骨轉(zhuǎn)移也有一定關(guān)系，而RAT(F/T)與骨轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。