吳卞梁，黃義洲，劉月，袁林芳，趙文靜

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院：1重癥醫(yī)學(xué)科，2麻醉科，徐州 221000)

體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)(cardiac valve replacement, CVR)創(chuàng)傷很大，多數(shù)患者術(shù)后需進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit, ICU)監(jiān)護(hù)并實(shí)施有創(chuàng)機(jī)械通氣。除了心臟之外，腦損傷是體外循環(huán)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]，雖然腦保護(hù)策略在體外循環(huán)心臟手術(shù)圍術(shù)期中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛[2，3]，但體外循環(huán)術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率并未明顯降低[3]。而且目前臨床上使用的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物有一定的呼吸及循環(huán)抑制作用，不利于術(shù)后各臟器功能的恢復(fù)。右美托咪定是高選擇性α2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑，對(duì)呼吸循環(huán)影響較小，具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，常用于CVR[4]；近期研究發(fā)現(xiàn)，使用亞麻醉劑量的氯胺酮可明顯減輕其誘發(fā)的精神系統(tǒng)癥狀[5]，且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響較小[6]，其中中樞神經(jīng)特異蛋白S100β與神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)已被證實(shí)為體外循環(huán)后腦損傷的指標(biāo)，可敏感檢測(cè)出輕度腦損傷[7]。本研究擬探討體外循環(huán)下CVR后患者聯(lián)合應(yīng)用右美托咪定及氯胺酮的腦保護(hù)作用，并與目前臨床常規(guī)應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼方案比較，以期為臨床用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年3月至2018年2月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科行體外循環(huán)下CVR的患者 90例，其中男性39例，女性51例，年齡45～75歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)；紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)。(2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)18～28 kg/m2。(3)術(shù)前簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表得分>27分，預(yù)計(jì)體外循環(huán)時(shí)間>30 min。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝腎功能嚴(yán)重障礙；(2)有腦血管、神經(jīng)精神疾病或腦外傷手術(shù)史；(3)非首次心臟手術(shù)；(4)近期服用抗精神失常類藥物；(5)高血壓未控制或控制不良?；颊咝g(shù)后轉(zhuǎn)入ICU，根據(jù)鎮(zhèn)靜藥物不同將患者分為右美托咪定聯(lián)合氯胺酮(dexmedeto-midine combined with ketamine, DK)組和右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼(dexmedetomidine combined with remifentanil, DR)組，各組45例。研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(XYFY2018-KL007-01)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

患者術(shù)后直接轉(zhuǎn)入ICU，由指定醫(yī)師根據(jù)急性生理學(xué)及慢性健康評(píng)估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ)系統(tǒng)進(jìn)行疾病嚴(yán)重程度評(píng)估；常規(guī)方法監(jiān)測(cè)患者脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation,SpO2)；患者均采用壓力控制模式支持呼吸，維持潮氣量6～8 ml/kg，吸入氧濃度40%，呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure,PEEP) 3～5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)。DK組患者給予右美托咪定(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)0.2～0.7 μg/(kg·h)、氯胺酮(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.3～0.5 mg/(kg·h)靜脈勻速泵入；DR組右美托咪定用法與DK組相同，瑞芬太尼(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)2.5～5.0 μg/(kg·h)靜脈勻速泵入；2組藥物由研究人員裝入外觀相同的注射器內(nèi)，均用生理鹽水稀釋至40 ml。分別根據(jù)行為疼痛量表(behavioral pain scale,BPS)及Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分表對(duì)患者每2 h進(jìn)行一次鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)靜評(píng)估。如藥物使用量已達(dá)最大限度，患者仍出現(xiàn)痛苦面容、煩躁不安時(shí)追加地佐辛5 mg/次，保證患者處于淺鎮(zhèn)靜狀態(tài)。當(dāng)患者清醒且無(wú)明顯躁動(dòng)，肌力完全恢復(fù)，循環(huán)功能穩(wěn)定，動(dòng)脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)>90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)時(shí)拔除氣管導(dǎo)管。拔管后每6 h根據(jù)ICU譫妄診斷的意識(shí)狀態(tài)評(píng)估法(confusion assessment method for the dia-gnosis of delirium in the ICU,CAM-ICU)對(duì)患者進(jìn)行譫妄評(píng)估，直到患者出院或死亡，評(píng)估間歇期若有譫妄表現(xiàn)亦做記錄并給予藥物治療。譫妄評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：(1)精神狀態(tài)突然改變或起伏不定；(2)注意力散漫；(3)思維無(wú)序；(4)意識(shí)變化(完全清醒以外的任何意識(shí)狀態(tài)，如警覺、嗜睡、昏睡或昏迷)。當(dāng)具備特征(1)和(2)，且符合(3)或(4)者，即可診斷為譫妄。對(duì)發(fā)生譫妄患者給予氟哌啶醇5～10 mg(單次)肌肉注射治療。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

所有數(shù)據(jù)采集均由專門的研究人員進(jìn)行。主要指標(biāo)：(1)分別于鎮(zhèn)靜前(T0)，鎮(zhèn)靜后2 h(T1)、6 h(T2)、12 h(T3)及24 h(T4)采集頸內(nèi)靜脈球部血樣3 ml,5000轉(zhuǎn)/min離心10 min，分離血漿，嚴(yán)格按照S100β及NSE試劑盒(上海嵐派公司)說明書檢測(cè)S100β及NSE；(2)鎮(zhèn)靜前及鎮(zhèn)靜后24 h患者平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)及平均心率(mean heart rate,MHR)水平；(3)記錄術(shù)后住院期間患者譫妄發(fā)生情況。次要指標(biāo)：患者入ICU后 24 h 內(nèi)右美托咪定、地佐辛及術(shù)后住院期間氟哌啶醇用量、蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間及不良事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者年齡、性別、BMI、ASA分級(jí)、NYHA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈鉗夾時(shí)間、APACHEⅡ、Ramsay評(píng)分、BPS評(píng)分及SpO2等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

2.2 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)S100β和NSE水平比較

鎮(zhèn)靜前2組患者S100β蛋白及NSE水平無(wú)明顯差異(P>0.05)。T1～4時(shí)2組患者S100β及NSE水平較T0均顯著降低(P<0.05)；與DR組比較，DK組在T1～4時(shí)S100β蛋白及T1～3時(shí)NSE水平下降顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

表1 2組患者一般資料比較

DK: dexmedetomidine combined with ketamine; DR: dexmedetomidine combined with remifentanil; BMI: body mass index; ASA: American Society of Anesthesiologists; NYHA: New York Heart Association; APACHEⅡ: acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ; BPS: behavioral pain scale; SpO2: pulse oxygen saturation

2.3 2組患者鎮(zhèn)靜前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

鎮(zhèn)靜前2組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)差異不顯著，鎮(zhèn)靜后DK組患者30 min～9 h MAP顯著高于DR組，30 min～8 h MHR顯著高于DR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。DK組患者M(jìn)AP及MHR較DR組波動(dòng)較平緩(圖1)。

2.4 2組患者鎮(zhèn)靜情況比較

與DR組比較，鎮(zhèn)靜過程中DK組患者右美托咪定、地佐辛及氟哌啶醇、低血壓率、心動(dòng)過緩(心率<55次/min)、蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但2組患者譫妄比例、惡心/嘔吐、ICU停留時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

表2 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)S100β和NSE水平比較

NSE: neuron-specific enolase; DK: dexmedetomidine combined with ketamine; DR: dexmedetomidine combined with remifentanil; T0: before sedation; T1: 2 h after sedation; T2: 6 h after sedation; T3: 12 h after sedation; T4: 24 h after sedation. Compared with DR group,*P<0.05; compared with T0,#P<0.05

圖1 2組患者鎮(zhèn)靜前及鎮(zhèn)靜后24 h內(nèi)MAP及MHR比較

Item DR groupDK groupP valueDelirium[n(%)]13(28.9)8(17.8)0.213Dexmedetomidine(μg, x±s)504.6±69.3374.3±52.70.000Dezocine(mg, x±s)15.6±3.39.6±2.70.000Haloperidol(mg, x±s)46.6±3.429.7±3.20.000Hypotension[n(%)]11(24.4)3(6.6)0.020Bradycardia[n(%)]9(20.0)2(4.4)0.024Nausea/vomiting[n(%)]7(15.6)4(8.9)0.334Awakening time(min, x±s)504.2±16.9457.2±14.50.000Time of extubation(min, x±s)553.5±20.9511.7±15.90.000Length of ICU stay(h, x±s)49.6±3.448.1±4.70.087Postoperative hospital stay(d, x±s)7.3±1.36.9±1.20.094

DR: dexmedetomidine combined with remifentanil; DK: dexmedetomidineke combined with tamine; ICU: intensive care unit

3 討 論

心臟手術(shù)是臨床上創(chuàng)傷最大的手術(shù)之一，尤其是體外循環(huán)下的CVR，術(shù)后患者不僅疼痛程度劇烈，且血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)較大，加上患者術(shù)前均有一定程度的心功能不全，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，因此術(shù)后大部分患者需轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)治療。在ICU期間適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜鎮(zhèn)痛對(duì)該類患者尤為重要[8]，可在一定程度上減輕患者的痛苦，減少術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，改善體外循環(huán)造成的腦損傷，提高患者術(shù)后的安全性[4]。但目前臨床上使用的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛性藥物對(duì)心率、血壓均有一定程度的抑制作用，且既往研究證實(shí)不同鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛性藥物對(duì)心臟術(shù)后腦損傷作用有明顯差別[9]。因此本研究通過檢測(cè)患者鎮(zhèn)靜前后S100β、NSE濃度、血流動(dòng)力學(xué)變化、相關(guān)并發(fā)癥及術(shù)后住院時(shí)間等差異比較右美托咪定聯(lián)合氯胺酮或瑞芬太尼對(duì)術(shù)后患者腦保護(hù)的作用。

本研究結(jié)果顯示，在T1～4時(shí)間點(diǎn)，2組患者S100β和NSE水平較術(shù)前均顯著降低，與DR組比較，DK組患者S100β蛋白在T1～4時(shí)間點(diǎn)、NSE在T1～3時(shí)間點(diǎn)顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示術(shù)后右美托咪定聯(lián)合氯胺酮鎮(zhèn)靜對(duì)體外循環(huán)CVR患者腦損傷的改善作用較右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼更強(qiáng)。其可能的機(jī)制如下：(1)右美托咪定是高選擇性α2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑，對(duì)心、腎和腦等器官有一定的保護(hù)作用[10]；(2)氯胺酮屬于非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體拮抗劑，一方面可以干擾興奮性氨基酸(excitatory amino acids,EAA)與NMDA受體的正常結(jié)合，另一方面可以阻塞受體藕聯(lián)的離子通道，減少NMDA受體介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用；(3)氯胺酮還可通過改變凋亡調(diào)節(jié)蛋白機(jī)制對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)起保護(hù)作用[7]。另有研究證實(shí)，亞麻醉劑量氯胺酮不僅有一定的神經(jīng)保護(hù)作用而且血流動(dòng)力學(xué)比較穩(wěn)定[8]，本研究采用亞麻醉劑量氯胺酮聯(lián)合右美托咪定，結(jié)果表明DK組患者M(jìn)AP、MHR顯著高于DR組,波動(dòng)較小，低血壓及心動(dòng)過緩發(fā)生率也顯著低于DR組，這與單可記[11]等人的研究結(jié)果類似，提示除了以上3種腦保護(hù)機(jī)制外，穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)可能也是改善腦損傷的因素。McVey等[12]研究認(rèn)為，右美托咪定可以抑制氯胺酮引發(fā)的心動(dòng)過速、高血壓、分泌物過多及蘇醒期躁動(dòng)，而氯胺酮可以阻止右美托咪定引起的心動(dòng)過緩和低血壓，同時(shí)彌補(bǔ)右美托咪定鎮(zhèn)靜速度較慢、鎮(zhèn)痛不足的缺點(diǎn)，兩藥物聯(lián)用可以“取長(zhǎng)補(bǔ)短”。Luscri等[13]研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。

有文獻(xiàn)報(bào)道，心臟外科術(shù)后患者譫妄的發(fā)生率為13.5%～53.0%[14]，老年住院患者發(fā)生率約為25%[15]。采用右美托咪定鎮(zhèn)靜和術(shù)后快速的蘇醒策略可以減少心臟手術(shù)后譫妄的發(fā)生[16]，但目前關(guān)于氯胺酮對(duì)術(shù)后譫妄的作用報(bào)道不一。Hudetz等[17]研究表明，氯胺酮可通過抗炎作用減少體外循環(huán)術(shù)后譫妄的發(fā)生率，而Eisenach[18]研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮對(duì)術(shù)后譫妄的改善幾乎沒有作用。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)雖然2組譫妄的發(fā)生率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但DK組譫妄的發(fā)生趨勢(shì)低于DR組，且24 h內(nèi)氟哌啶醇的用量顯著少于DR組，提示右美托咪定聯(lián)合亞麻醉劑量氯胺酮可能有助于減少術(shù)后譫妄發(fā)生，這可能與DK組蘇醒時(shí)間及拔管時(shí)間較短有關(guān)，具體機(jī)制及氯胺酮對(duì)術(shù)后譫妄的影響需進(jìn)一步行大樣本研究。試驗(yàn)中為保證每位患者的BPS為3～5分、Ramsay為2～4分，聯(lián)合用藥的藥物劑量均可在一定范圍內(nèi)調(diào)整，當(dāng)患者出現(xiàn)痛苦面容時(shí)追加地佐辛5 mg/次。結(jié)果顯示DK組右美托咪定及地佐辛用量均明顯少于DR組，提示右美托咪定聯(lián)合氯胺酮可發(fā)揮更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用。但2組患者在惡心/嘔吐、ICU停留時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明2種鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案總體效果類似。

綜上，對(duì)體外循環(huán)CVR后入ICU的患者，右美托咪定聯(lián)合氯胺酮的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方式對(duì)其腦損傷的改善作用更好，且血流動(dòng)力學(xué)更加穩(wěn)定合理，術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率更低，ICU停留時(shí)間明顯縮短,可作為此類患者臨床用藥的一種新型參考方式。