鄭朝陽 賴仁奎 潘光明 屈玉春 唐波炎

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療慢性心力衰竭的臨床綜合效果。 方法 檢索PubMed、Cochrane library、EMbase、CNKI、WanFang、CBM和VIP從建庫至2016年7月丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療心衰的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，經(jīng)過文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)和提取有效數(shù)據(jù)后，進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入16個(gè)研究，合計(jì)1248例患者。系統(tǒng)分析結(jié)果提示，常規(guī)西藥治療加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的臨床綜合療效（RR = 1.22， 95%CI：1.16～1.29，P < 0.000 01）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）（MD = 7.65，95%CI：4.89～10.41，P < 0.000 01）、血漿腦鈉肽（BNP）（MD = -172.06，95%CI：-260.65～-83.47，P = 0.0001）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）（MD = -4.60， 95%CI：-5.98～-3.23，P < 0.000 01）、舒張?jiān)缙诙獍暄鞣逯?舒張晚期二尖瓣血流峰值（E/A）（MD = 0.20，95%CI：0.16～0.24，P < 0.000 01）較常規(guī)治療更優(yōu)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 與常規(guī)西藥治療比較，加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合治療心力衰竭的臨床綜合效果更優(yōu)，但結(jié)論有待進(jìn)一步的多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 丹參酮ⅡA磺酸鈉；心力衰竭；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R743 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）06（c）-0111-05

[Abstract] Objective To evaluate the clinical comprehensive therapeutic effect of TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium Injection plus western medicine in the treatment of chronic heart failure. Methods Databases including PubMed， Cochrane library， EMbase， CNKI， WanFang， CBM and VIP from the inception to July 2016 were electronically searched. Randomized clinical trials of TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium Injection for heart failure were enrolled. According to document screening and quality evaluation， valid data was put in Meta-analysis. Results Sixteen RCTs involving 1248 cases were included. The results of Meta-analysis showed that clinical comprehensive effect （RR = 1.22， 95%CI： 1.16-1.29， P < 0.000 01）， left ventricular ejection fraction （LVEF） （MD = 7.65， 95%CI： 4.89-10.41， P < 0.000 01）， plasma brain natriuretic peptide （BNP） （MD = -172.06， 95%CI： -260.65 - -83.47， P = 0.0001）， left ventricular end diastolic dimension （LVEDD） （MD = -4.60， 95%CI： -5.98 - -3.23， P < 0.000 01）， E/A （MD = 0.20， 95%CI： 0.16-0.24， P < 0.000 01） of routine treatment combined with TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium Injection were better than those of routine treatment， there were statistically significant differences （P < 0.05）. Conclusion Compared with routine treatment， combining with TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium Injection has better clinical comprehensive effect for heart failure， while multi-center， large sample randomized controlled trials are still needed to confirm this conclusion.

[Key words] TanshinoneⅡA Sulfonate Sodium； Heart failure； Randomized controlled trial； Systematic review； Meta analysis

慢性心力衰竭（CHF）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，發(fā)病率逐年升高。這些年來心力衰竭指南里，已明確血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑等能改善預(yù)后[1-3]。國內(nèi)一份多中心住院病例的調(diào)查報(bào)告結(jié)果顯示：在參與調(diào)查的50家醫(yī)院里，CHF的住院比例占同期所有心血管病的20%，死亡比例卻高達(dá)40%[4]。在我國，心力衰竭的治療除規(guī)范化的西醫(yī)常規(guī)治療外，尚有中醫(yī)藥治療，既往已有多個(gè)臨床試驗(yàn)及系統(tǒng)分析證實(shí)中醫(yī)藥的療效，部分已寫入中國心力衰竭的指南[5-7]。

丹參酮ⅡA磺酸鈉是從唇型科中藥丹參中分離的二萜醌類化合物——丹參酮ⅡA，經(jīng)磺化而得的一種水溶性物質(zhì)[8]。近年來丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液已經(jīng)廣泛應(yīng)用于心衰的治療，在單純西藥的基礎(chǔ)上使用有一定療效，但樣本量較少，缺乏系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。故本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析的方法來評(píng)估丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療CHF患者的有效性及安全性，為臨床提供依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）和中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索時(shí)限從各數(shù)據(jù)庫建庫至2016年7月。中文檢索詞包括心力衰竭、丹參酮ⅡA磺酸鈉、隨機(jī)。英文檢索詞包括Heart failure、Sodium tanshinone ⅡA sulfonate、Random。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)，NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)。③干預(yù)措施：治療組在指南推薦的西藥常規(guī)治療（包括RAS系統(tǒng)阻斷劑、β受體阻滯劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃制劑等）的基礎(chǔ)上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液，對(duì)照組為西藥常規(guī)治療。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為臨床綜合療效，次要結(jié)局指標(biāo)為左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、血漿腦鈉肽（BNP）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、舒張?jiān)缙诙獍暄鞣逯?舒張晚期二尖瓣血流峰值（E/A）和不良反應(yīng)具體情況。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案、經(jīng)驗(yàn)報(bào)道和綜述；②以急性心肌梗死、急性心衰為主要對(duì)象的文獻(xiàn)，合并嚴(yán)重腎功能不全、多種中藥制劑聯(lián)合治療的心力衰竭。

1.3 資料提取

提取內(nèi)容主要包括納入文獻(xiàn)基本信息，包括文題、第一作者、發(fā)表雜志及時(shí)間等；質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；試驗(yàn)組與對(duì)照組患者納入例數(shù)等；干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)篩選

根據(jù)上述指定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名評(píng)價(jià)員進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如遇分歧，由第三位研究者協(xié)助解決。剔除非試驗(yàn)性研究，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)用Jadad量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，兩者均予95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性研究，當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床同質(zhì)性時(shí)（P ≥ 0.1，I2 ≤ 50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；相反當(dāng)P < 0.1，I2 > 50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，先分析其異質(zhì)性來源，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析。如果異質(zhì)性過大僅采用描述性分析。用倒漏斗圖來判斷納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢出文獻(xiàn)139篇，閱讀后最后篩出32篇，剔除16篇，最終納入16研究。見圖1。

2.2 納入研究的基本情況

表1示共納入16個(gè)研究[9-24]，共計(jì)1248例患者，其中試驗(yàn)組630例，對(duì)照組618例。16篇文獻(xiàn)中，14篇[9-16，18，20-24]報(bào)道了臨床療效，11篇[9-11，13-15，18-19，21，23-24]報(bào)道了LVEF，8篇[9，11-12，15-17，23-24]報(bào)道了BNP，4篇[9，18，23-24]報(bào)道了LVEDD，3篇[12，15，21]報(bào)道了E/A值，2篇[12，18]報(bào)道了不良反應(yīng)。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的16項(xiàng)研究中，1篇[15]采用“隨機(jī)數(shù)字表法”，其余15篇均只提及“隨機(jī)”，但未提及具體隨機(jī)方法。所有研究均未提及隨機(jī)分組方案隱藏，均未采用盲法，質(zhì)量等級(jí)較低，Jadad評(píng)分結(jié)果：1篇[15]2分，15篇[9-14，16-24]1分。

2.4 療效評(píng)價(jià)

2.4.1 臨床綜合療效 共納入14個(gè)研究[9-16，18，20-24]，合計(jì)1117例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P = 0.91，I2 = 0%），故采用固定效應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組臨床綜合療效較對(duì)照組明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.22，95%CI：1.16～1.29，P < 0.000 01）。見圖2。

2.4.2 LVEF的Meta分析 共納入11個(gè)研究[9-11，13-15，18-19，21，23-24]，合計(jì)859例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 95%），故采用隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組在提高LVEF方面較對(duì)照組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = 7.65， 95%CI：4.89～10.41，P < 0.000 01）。見圖3。

2.4.3 BNP的Meta分析 共納入8個(gè)研究[9，11-12，15-17，23-24]，合計(jì)573例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 96%），故采用隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組在降低BNP方面較對(duì)照組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -172.06，95%CI：-260.65～-83.47，P = 0.0001）。見圖4。

2.4.4 LVEDD的Meta分析 共納入4個(gè)研究[9，18，23-24]，合計(jì)282例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示各研究間具有同質(zhì)性（P = 0.96，I2 = 0%），故采用固定效應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組在縮小LVEDD方面較對(duì)照組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -4.60，95%CI：-5.98～ -3.23，P < 0.000 01）。見圖5。

2.4.5 E/A的Meta分析 共納入3個(gè)研究[12，15，21]，合計(jì)196例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性（P = 0.37，I2 = 0%），故采用固定效應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組在提高E/A值方面較對(duì)照組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = 0.20，95%CI：0.16～0.24， P < 0.000 01）。見圖6。

2.5 發(fā)表偏倚分析

針對(duì)丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療CHF的總有效率，漏斗圖顯示左右不對(duì)稱，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。見圖7。

3 討論

近年來，有不少臨床研究報(bào)道丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對(duì)心血管系統(tǒng)具有顯著的藥理活性。在2015年丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液臨床應(yīng)用專家建議對(duì)在心衰的應(yīng)用中做了三級(jí)推薦[23]。

本研究結(jié)果顯示，常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療HF在提高臨床療效、LVEF、BNP、LVEDD、E/A值等指標(biāo)上均優(yōu)于單純西藥，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）?；谝陨蠑?shù)據(jù)，說明丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在一定程度上能改善心力衰竭患者的心功能，提高心衰患者生活質(zhì)量，在縮小LVEDD與降低BNP方面有一定幫助。

本研究納入的16個(gè)研究總體質(zhì)量相對(duì)較低，均未采用盲法，大部分研究未提及隨機(jī)方案，研究的樣本量也較少。臨床總療效的倒漏斗圖顯示不對(duì)稱，提示納入文獻(xiàn)存在選擇性偏倚，即部分陰性結(jié)果尚未或沒有發(fā)表。所有文獻(xiàn)未進(jìn)行硬終點(diǎn)指標(biāo)諸如死亡、心衰、心臟猝死等評(píng)價(jià)，而這些指標(biāo)才是評(píng)價(jià)藥物療效的金指標(biāo)。以上這些問題都可能給療效評(píng)價(jià)的結(jié)果帶來一定的偏倚影響，對(duì)整體研究的可靠性產(chǎn)生影響，從而降低了證據(jù)等級(jí)。這些提示，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療HF的臨床效果評(píng)價(jià)尚需嚴(yán)格的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)支持。

綜上所述，與單純常規(guī)西藥比較，加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療HF的臨床綜合效果更優(yōu)。但考慮到此次評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量和數(shù)量有限等因素，本研究結(jié)論僅供臨床參考。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Matsumoto S，Shimodozono M，Miyata R，et al. Effect of the angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonist olmesartan on cerebral hemodynamics and rehabilitation outcomes in hypertensive post stroke patients [J]. Brain Inj，2009，23（13/14）：1065-1072.

[2] Kolesnyk I，Struijk DG，Dekker FW，et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin Ⅱ receptor blockers in patients with chronic kidney disease [J]. Neth J Med，2010，68（1）：15-23.

[3] Allen LaPointe NM，Zhou Y，Stafford JA，et al. Association between mortality and persistent use of beta blockers and angiotensinconverting enzyme inhibitors in patients with left ventricular systolic dysfunction and coronary artery disease [J]. Am J Cardiol，2009，103（11）：1518-1524.

[4] 錢俊峰，姜紅，葛均波.我國慢性心力衰竭流行病學(xué)和治療現(xiàn)狀[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2009，16（5）：700-703.

[5] 侯雅竹，毛靜遠(yuǎn)，王賢良，等.參麥注射液治療心力衰竭療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2010， 10（8）：939-945.

[6] 連寶濤，李澤彰，陳嘉城，等.益氣復(fù)脈注射液治療心力衰竭的系統(tǒng)評(píng)[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016，22（8）：215-220.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì).中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，42（2）：98-122.

[8] 李雙，王琳.丹參酮ⅡA-磺酸鈉注射液的藥理及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中藥與臨床，2011，2（3）：61-63.

[9] 丁虹.丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)冠心病心力衰竭患者心功能及血漿BNP的影響[J].吉林醫(yī)學(xué)，2013，34（31）：6445-6447.

[10] 倪豐廣.丹參酮ⅡA治療慢性充血性心力衰竭臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥，2012，21（4）：618-619.

[11] 孫海英，李鳳娥.丹參酮ⅡA對(duì)慢性收縮性心力衰竭患者BNP的影響[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2011，15（28）：877-879.

[12] 李建英.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療舒張性心力衰竭的臨床研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[13] 李志超.丹參酮ⅡA聯(lián)合培哚普利治療慢性心力衰竭的臨床觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專業(yè)，2013，15（8）：183-184.

[14] 李朝梁，黃文艷，石秋玲，等.丹參酮ⅡA對(duì)充血性心力衰竭患者心功能和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2012，10（2）：145-147.

[15] 李秋菊，吳山永.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療舒張性心力衰竭的臨床分析[J].海峽藥學(xué)，2011，23（9）：93-95.

[16] 江其影，陳矛，薛秋平，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對(duì)慢性心力衰竭臨床療效的觀察[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2016， 11（3）：121-122.

[17] 王紅輝，劉新燦.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對(duì)冠心病心衰炎性因子及BNP的影響[J].中醫(yī)臨床研究，2013，5（24）：89-90.

[18] 田豐永，王錦鵬，徐濤，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭的療效及對(duì)患者血清Treg、IL-10、TGF-β水平的影響[J].河北醫(yī)藥，2016，38（2）：193-195.

[19] 范學(xué)民，盧小燕.丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)慢性心力衰竭患者冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].北方藥學(xué)，2013，10（9）：65.

[20] 蔡俊彥.丹參酮IIA磺酸鈉對(duì)冠心病心力衰竭患者N端腦鈉肽的影響[J].醫(yī)學(xué)信息，2014，27（16）：427-428.

[21] 鄢龍軼.丹參酮治療慢性肺源性心臟病合并心力衰竭的療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2012，23（6）：831-832.

[22] 陳廣.丹參酮治療慢性心力衰竭59例臨床觀察[J].醫(yī)藥前沿，2013，3（9）：206.

[23] 雷李美，黃麗央，陳義鵬，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)慢性心力衰竭患者血漿B型利鈉肽的影響[J].中國臨床研究，2013，26（8）：781-782.

[24] 馬京炬，亢惠蘭，鄭躍星.丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)缺血性心肌病心力衰竭患者血漿腦鈉肽的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9（8）：907-908.

[25] 鄭剛.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液臨床應(yīng)用專家建議[J].中華心腦血管病雜志，2015，17（12）：1261-1264.