馬忠玉,孫 莉,張曉軍

1.陜西省漢中市人民醫(yī)院兒科(漢中723000)，2.陜西省漢中市婦幼保健所兒?？?(漢中723000)

主題詞 傳染性單核細(xì)胞增多癥/藥物療法 @重組人干擾素 更昔洛韋 免疫力

傳染性單核細(xì)胞增多癥(Infectious mononucleosis，IM)屬于兒科常見的傳染性感染類疾病，可通過親密接觸、唾液或飛沫等途徑傳播?；純褐饕R床癥狀體征表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、咽痛、淋巴結(jié)及扁桃體腫大、肝脾腫大皮疹等[1]?？蓪?duì)患兒呼吸、泌尿及消化系統(tǒng)等造成損傷，嚴(yán)重威脅患兒及其周圍人群的身心健康[2]。因此，及時(shí)高效的控制病癥、預(yù)防各類并發(fā)癥成為治療IM的關(guān)鍵。目前，臨床常用諸如更昔洛韋、阿昔洛韋等核苷類似物進(jìn)行抗病毒及對(duì)癥治療，但效果不甚理想。高穎等研究提出，諸如EB病毒、支原體感染所引發(fā)的機(jī)體損傷多為免疫反應(yīng)導(dǎo)致[3]；李瑞提出，兒童IM存在免疫功能障礙及免疫調(diào)節(jié)紊亂現(xiàn)象[4]。干擾素α-1b不僅抗病毒功效顯著，同時(shí)具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用[5-6]。因此本研究嘗試采用重組人干擾素α-1b(IFNα-1b)與更昔洛韋聯(lián)合治療IM患兒，對(duì)患兒的療效及機(jī)體免疫功能變化進(jìn)行觀察，以期為小兒IM治療提供更為高效的治療方案。

資料與方法

1 一般資料 選擇2014年1月至2017年6月間入院接受診治的IM患兒84例作為研究對(duì)象，并將采用隨機(jī)抽簽法將入選者分為兩組，其中對(duì)照組42例中男24例、女18例；年齡7～14歲，平均(11.382.25)歲；病程1～6 d，平均(4.21±1.44) d；咽痛30例、淋巴結(jié)腫大34例、肝大22例、脾大19例、高熱23例；EB病毒-DNA(6.33±2.62)×104copies/L。試驗(yàn)組42例中男27例、女15例；年齡7～13歲，平均(11.432.17)歲；病程2～6 d，平均(4.07±1.55)d；咽痛33例、淋巴結(jié)腫大32例、肝大21例、脾大20例、高熱21例；EB病毒-DNA(6.41±2.48)×104copies/L。兩組患者性別比、年齡、病程、臨床癥狀體征、EB病毒-DNA復(fù)制率等基礎(chǔ)資料間差異不顯著(P>0.05)，可行組間對(duì)比研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：入選患兒均符合《兒童EB病毒傳染性單核細(xì)胞增多癥臨床特征及診斷標(biāo)準(zhǔn)》中的IM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；年齡7～14歲；近1個(gè)月內(nèi)未使用干擾素α-1b者；無(wú)藥物過敏史者；意識(shí)清晰可配合治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全者；合并細(xì)菌性感染者；長(zhǎng)期服用免疫抑制劑；不愿參與此項(xiàng)研究者。

2 治療方案 入選患兒均接受常規(guī)的退熱(高熱者酌情補(bǔ)液)、抗感染、保肝、臥床休息等對(duì)癥治療。此基礎(chǔ)上對(duì)照組靜脈滴注更昔洛韋注射液(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051938)，劑量為5 mg/(kg·次)，2次/d，滴注時(shí)間大于1 h，持續(xù)用藥7 d；試驗(yàn)組則采用更昔洛韋聯(lián)合IFNα-1b，其中更昔洛韋用法及劑量同對(duì)照組，IFNα-1b(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10970070)采用霧化吸入法給藥：將用藥劑量的IFNα-1b注射液加入2 ml 生理鹽水中，氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入，15 min，劑量2-4 μg/(kg·次)，2次/d，持續(xù)用藥5 d。

3 觀察指標(biāo) ①在治療3 d、7 d時(shí)分別采用熒光定量PCR法檢測(cè)兩組EBV-DNA水平，統(tǒng)計(jì)其EBV-DNA轉(zhuǎn)陰率；②采用全自動(dòng)生化儀對(duì)兩組治療前后肝功能指標(biāo)[總蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)]進(jìn)行測(cè)定；③采用流失細(xì)胞儀測(cè)定兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平(CD3+、CD4+、CD8+)。

4 療效評(píng)價(jià) 參照文獻(xiàn)報(bào)道[8]IM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患兒臨床治療效果進(jìn)行評(píng)估。痊愈：發(fā)熱、皮疹等臨床癥狀體征完全消失，血象、肝功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，后續(xù)隨訪4周未出現(xiàn)復(fù)發(fā)；好轉(zhuǎn)：發(fā)熱、皮疹等臨床癥狀體征基本消失，血象、肝功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：發(fā)熱、皮疹等臨床癥狀體征未見好轉(zhuǎn)，甚至出現(xiàn)惡化趨勢(shì)，實(shí)驗(yàn)室血象、肝功能指標(biāo)無(wú)變化。

結(jié) 果

1 兩組療效比較 經(jīng)治療試驗(yàn)組痊愈患者為23例、好轉(zhuǎn)17例、無(wú)效2例，臨床痊愈率54.76%，總有效率為95.24%；而對(duì)照組臨床療效分別為10例、24例、8例，臨床痊愈率為23.81%，總有效率為80.95%；兩組臨床痊愈率及總有效間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2 兩組EBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 試驗(yàn)組治療3 d EBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為52.50%(21/42)、7 d轉(zhuǎn)陰率為95.24%(40/42)；對(duì)照組3d EBV-DNA轉(zhuǎn)陰率僅為38.10%(16/42)、7 d為69.05%(29/42)。兩組治療3 d EBV-DNA轉(zhuǎn)陰率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而7 d時(shí)試驗(yàn)組轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

3 兩組肝功能恢復(fù)情況比較 見表1。治療前，兩組肝功能指標(biāo)總蛋白含量及ALT、GOT表達(dá)水平間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組3項(xiàng)肝功能指標(biāo)含量(水平)均明顯下降(P<0.05)，且試驗(yàn)組各指標(biāo)含量(水平)下降更明顯(P<0.05)。

表1 兩組肝功能改善情況比較

注：同組治療前后比，*P<0.05；對(duì)照組與觀察組比，#P<0.05

4 兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平改善情況比較 見表2。治療前，兩組T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+含量及CD4+/CD8+間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組T淋巴細(xì)胞亞群CD3+及CD8+含量明顯下降(P<0.05)，CD4+含量及CD4+/CD8+值均明顯上升(P<0.05)，且試驗(yàn)組CD4+含量、CD4+/CD8+值升高及CD3+下降更明顯，但CD8+含量下降顯著少于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平改善情況比較(%)

注：同組治療前后比，*P<0.05；對(duì)照組與觀察組比，#P<0.05

討 論

傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)主要由EB病毒干擾導(dǎo)致的傳染性疾病，學(xué)齡前及學(xué)齡期兒童屬于IM高發(fā)群體，患兒主要病理特征為淋巴網(wǎng)狀組織的增生，可引發(fā)多器官功能衰竭，嚴(yán)重危及其生命安全。然而IM發(fā)病年齡存在明顯地域差異性，國(guó)外報(bào)道顯示，多數(shù)患兒感染EBV后無(wú)明顯臨床癥狀，尤其是學(xué)齡前兒童中，多表現(xiàn)為隱匿性或輕度發(fā)病，但在學(xué)齡期兒童、青春期及青年群體中約50% EBV均表現(xiàn)為IM[9]；而我國(guó)則主要為學(xué)齡前及學(xué)齡期兒童[10]。朱未未等研究顯示，IM患兒某些癥狀體征與年齡存在相關(guān)性[11]；姚艷青同樣指出，不同年齡段患兒發(fā)熱病程、脾臟增大及肝功能損傷程度、白細(xì)胞升高等癥狀體征間存在明顯差異，且隨著年齡越大，發(fā)熱病程越長(zhǎng)，脾臟增大及肝功能損傷程度越明顯，但白細(xì)胞升高水平反降低。因此本研究選擇7～14歲的學(xué)齡期兒童作為研究對(duì)象。

目前，國(guó)內(nèi)臨床主要采用抗病毒治療法對(duì)IM患兒進(jìn)行治療。更昔洛韋可通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制脫氧鳥苷三價(jià)磷酸鹽同病毒DNA聚合酶相結(jié)合、丙氧鳥苷的三價(jià)磷酸鹽同EBV-DNA結(jié)合，終止DNA鏈延長(zhǎng)等途徑，阻斷病毒的轉(zhuǎn)錄及復(fù)制，最終達(dá)到抗病毒的治療效果。然近年來(lái)的一些研究指出IM患兒之所以會(huì)出現(xiàn)病情反復(fù)、預(yù)后差，可能是機(jī)體B淋巴細(xì)胞內(nèi)潛伏的病毒在復(fù)制過程中無(wú)需DNA聚合酶的特點(diǎn)有關(guān)；同時(shí)有報(bào)道稱，更昔洛韋抗病毒功效主要依賴于感染細(xì)胞所產(chǎn)生的胸腺嘧啶激酶(TK)發(fā)生磷酸化，但研究發(fā)現(xiàn)部分EBV并不合成特異性TK，因此阻斷了該藥物的抗病毒作用。因此臨床中單獨(dú)使用更昔洛韋效果相對(duì)較差。IFNα-1b是臨床中治療病毒感染性疾病及某些惡性腫瘤的常用藥物，其一方面可通過誘導(dǎo)機(jī)體合成翻譯抑制蛋白的mRNA，指導(dǎo)機(jī)體相關(guān)蛋白的翻譯，同時(shí)抑制感染型病毒復(fù)制所需酶類合成；另一方面，其可通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞功能，促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬過程，從而提高機(jī)體免疫力。此外，IFNα-1b抗病毒作用比不依賴DNA聚合酶及TK磷酸化，因此與更昔洛韋聯(lián)合使用，產(chǎn)生協(xié)同抗病毒作用。單鳴鳳等研究顯示，IFNα-1b肌注和霧化吸入治療IM，在改善患兒臨床癥狀體征方面無(wú)明顯差異。但與肌注給藥相比，霧化吸入操作相對(duì)簡(jiǎn)單、無(wú)痛，尤其對(duì)于治療依從性較差的兒童；同時(shí)霧化給藥可將藥物霧化為顆粒狀，直接送抵支氣管及肺泡組織，使藥物快速起效。而本研究所選群體為學(xué)齡期兒童，因此選擇IFNα-1b霧化吸入聯(lián)合更昔洛韋靜滴的方式進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比，試驗(yàn)組患兒臨床痊愈率及總有效率明顯提高，治療7d EBV-DNA轉(zhuǎn)陰率亦明顯上升。同時(shí)，試驗(yàn)組治療后肝功能指標(biāo)總蛋白含量及ALT、GOT表達(dá)水平均顯著低于對(duì)照組，提示，IFNα-1b與更昔洛韋聯(lián)合用藥具有更好的護(hù)肝功效。

病毒感染可導(dǎo)致患兒免疫功能下降，出現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)失衡。可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能改善IM臨床癥狀體征，提高臨床治療效果。本研究中兩組患兒治療后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+及CD8+含量明顯下降，CD4+含量及CD4+/CD8+值均明顯上升，且試驗(yàn)組CD4+含量、CD4+/CD8+值升高及CD3+下降更明顯，但CD8+含量下降顯著少于對(duì)照組。表明，IFNα-1b及更昔洛韋均對(duì)IM患兒細(xì)胞免疫功能均有良好的調(diào)節(jié)功能，且兩者聯(lián)合使用對(duì)患者免疫功能恢復(fù)具有更好的效果。

綜上所述，IFNα-1b霧化吸入聯(lián)合更昔洛韋靜滴治療IM患兒臨床效果顯著，可有效抑制EBV復(fù)制，加速患兒臨床癥狀體征消退，促進(jìn)機(jī)體免疫功能恢復(fù)，且對(duì)于學(xué)齡期兒童來(lái)說采用IFNα-1b霧化吸入更易接受，可顯著提高患兒治療依從性。然受樣本容量限制，本研究未對(duì)患兒分年齡段用藥療效進(jìn)行詳細(xì)對(duì)比分析，需在后續(xù)實(shí)踐中加以分析。