蔡金贊，陳凱倫，賈海波，尤威，朱永翔，朱灝，王新宇，葉飛，張瑤俊

方法：計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、Clinicaltrials.gov、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，同時查閱心血管相關(guān)網(wǎng)站。檢索時間為2004-01至2017-06，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.3評價文獻(xiàn)質(zhì)量并提取資料，運用ADDIS1.16.7軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析。

結(jié)果：最終納入7項研究（15篇文獻(xiàn)），共包含1 305例ISR患者，其中使用PB患者300例，使用DCB患者533例，使用DES患者472例。Meta分析結(jié)果：在≥2年的長期隨訪中，與使用PB患者比，使用DCB（OR=0.35，95%CI： 0.20～0.56，P＜0.05）與使用 DES（OR=0.44，95% CI： 0.24～0.73，P＜0.05）患者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險均較低，而使用DCB患者與使用DES患者（OR=0.81，95% CI： 0.50～1.26，P＞0.05）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與使用PB患者比，使用 DCB（OR=0.34，95% CI： 0.14～0.70，P＜0.05）與使用 DES（OR=0.35，95% CI： 0.14～0.79，P＜0.05）患者發(fā)生靶血管血運重建風(fēng)險均降低。三種治療方式在心肌梗死、支架內(nèi)血栓和死亡發(fā)生風(fēng)險上的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。在≥2年隨訪時主要不良心血管事件終點的最優(yōu)治療策略排序中，DCB、DES和PB三種治療策略排序第一的可能性分別為83%、17%和0%。

結(jié)論：在ISR患者中，DCB與DES的長期有效性均顯著優(yōu)于PB，三者的安全性相近。DCB作為最優(yōu)治療策略的可能性最高，但我們?nèi)孕枳⒁獗狙芯恐械腄ES大部分為第一代DES，結(jié)論能否推及新一代DES仍需更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的開展為冠心病患者帶來了福音，然而，支架置入部位仍存內(nèi)膜過度增生及新生內(nèi)膜粥樣硬化斑塊形成而導(dǎo)致再次狹窄風(fēng)險[1]。2015年中國心血管病報告統(tǒng)計，近5年來我國PCI年度增長率大于10%，2014年接受PCI患者已超過50萬[2]。相比原發(fā)病變，支架內(nèi)再狹窄（ISR）處已經(jīng)存在的金屬支架絲（一定程度上限制了斑塊向內(nèi)膜下的轉(zhuǎn)移）以及可能存在抗增殖藥物抵抗等多重因素，已然成為冠心病介入領(lǐng)域的一個難題。

ISR的治療策略很多，目前應(yīng)用于臨床的治療方式主要有普通球囊（PB）、藥物涂層球囊（DCB）及藥物洗脫支架（DES）[3]。研究表明，相比于PB、切割球囊、裸金屬支架、定向旋切技術(shù)及短程放療，DES和DCB的臨床療效更佳[4]。雖然DES具有穩(wěn)定的長期抗增殖藥物釋放及管腔徑向支撐力，但DCB的使用卻不增加新的支架絲，目前相關(guān)研究顯示DCB與DES短期臨床療效相似[5]。DES治療ISR時存在多層金屬支架絲，可能加劇炎癥反應(yīng)，加速晚期內(nèi)膜增生，增加晚期支架內(nèi)再次再狹窄和（或）血栓的風(fēng)險。然而，目前直接對比DCB與DES治療ISR長期療效的隨機(jī)研究數(shù)量少，且研究樣本量有限，尚無法提供足夠的證據(jù)來判斷DES與DCB長期療效的優(yōu)劣。本研究將運用Meta分析對比PB、DCB及DES治療ISR的長期安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計 算 機(jī) 檢 索PubMed、Cochrane圖 書 館、Clinicaltrials.gov、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，同時查閱心血管相關(guān)網(wǎng)站。檢索時間為2004-01至2017-06。英文檢索詞包括balloon angiography、plain balloon、drug-eluting stent、drug-coated balloon、drug-eluting balloon、randomized controlled trial。中文檢索詞包括：球囊成形術(shù)、藥物洗脫支架、藥物洗脫球囊、藥物涂層球囊、隨機(jī)對照研究。將所有文獻(xiàn)導(dǎo)入醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王，根據(jù)題目及摘要進(jìn)行篩選后，下載相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀篩選。

1.2 文獻(xiàn)篩選及資料提取

兩名研究人員按照檢索策略獨立進(jìn)行檢索與篩選，對存在分歧的文獻(xiàn)與第3名研究員討論決定。兩名研究員進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的提取，包括研究設(shè)計情況、研究對象基線特征、臨床結(jié)局等資料。并根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.3（隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、是否分配隱藏、是否盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報告、其他偏倚）對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評價。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）PB、DCB、DES治療ISR患者的隨機(jī)對照研究；（2）至少有1項以上臨床終點指標(biāo)：主要不良心血管事件、靶病變或靶血管血運重建、全因死亡或心原性死亡、心肌梗死、明確/極可能/可能的支架內(nèi)血栓；（3）已公布隨訪時間≥2年的研究結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療非ISR患者的研究；（2）納入相同人群重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）無法提取臨床終點數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4 療效判定指標(biāo)

主要指標(biāo)：主要不良心血管事件（靶病變或靶血管血運重建、心原性死亡或全因死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓的復(fù)合終點）。次要指標(biāo)：靶血管血運重建（當(dāng)研究缺乏靶血管血運重建指標(biāo)時用靶病變血運重建替代）、全因死亡（當(dāng)研究缺乏全因死亡時用心原性死亡替代）、心肌梗死、支架內(nèi)血栓。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究運用ADDIS1.16.7軟件進(jìn)行Meta分析。采用OR和95%CI對計數(shù)資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用節(jié)點分析模型進(jìn)行非一致性檢驗，P＞0.05提示差異無統(tǒng)計學(xué)意義。若非一致性檢驗P＞0.05，則采用一致模型進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析；若P＜0.05，則采用非一致性模型進(jìn)行分析，并分析其非一致性來源。

2 結(jié)果

2.1 7項納入研究入選流程及基線特征

從數(shù)據(jù)庫及相關(guān)網(wǎng)站初檢文獻(xiàn)875篇，排除重復(fù)文章202篇，排除個案、綜述、Meta分析、非ISR人群及對比其他治療方式文章630篇，排除觀察性研究及隨訪時間＜2年的文章28篇，最后納入15篇文獻(xiàn)（7項隨機(jī)對照研究）[6-20]，具體流程見圖1。共納入了1 305例患者，其中使用PB患者300例，使用DCB患者533例，使用DES患者472例。納入研究中，有1項為三臂研究[6,7]。有6項研究使用了DCB，其中PACCOCATHISR Ⅰ-Ⅱ研究中接受DCB的54例患者使用的DCB為PACCOCATH DCB（德國）[10]，是該器械的首次人體研究，其余研究中均使用SeQuent Please DCB（德國）。使用DES的患者中，僅RIBS V研究中的94例患者使用了新一代依維莫司DES[19]，其余378例研究均使用第一代紫杉醇DES或西羅莫司DES。7項納入研究的偏倚風(fēng)險均低，研究質(zhì)量高，7項研究的基線特征見表1。

圖1 7項納入研究入選流程圖

表1 7項納入研究的基線特征

2.2 7項納入研究不同治療策略下的臨床事件發(fā)生情況（表 2）

運用節(jié)點分析模型進(jìn)行非一致性檢驗，7項納入研究不同治療策略下的主要不良心血管事件、靶血管血壓重建、心肌梗死、死亡及支架內(nèi)血栓5個臨床終點，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.3 不同治療策略下的臨床事件發(fā)生情況對比的Meta分析結(jié)果（表3）

采用一致性模型對各臨床終點進(jìn)行Meta分析。在治療ISR≥2年的長期隨訪中，使用DCB（OR=0.35，95% CI：0.20～0.56） 與 DES（OR=0.44，95% CI：0.24～0.73）患者的主要不良心血管事件風(fēng)險均顯著低于使用PB患者（P均＜0.05）；DCB有更高的可能性成為最佳治療策略，但與DES之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.81，95% CI：0.50～1.26，P＞0.05）。在主要不良心血管事件終點的最優(yōu)治療策略排序中，DCB、DES和PB三種治療策略排序第一的可能性分別為83%、17%和0%。

表2 7項納入研究不同治療策略下的臨床事件發(fā)生情況（例）

表3 不同治療策略下的臨床事件發(fā)生情況對比的Meta分析結(jié)果

使 用 DCB（OR=0.34，95% CI：0.14～0.70） 與DES（OR=0.35，95% CI：0.14～0.79）患者的靶血管血運重建風(fēng)險均顯著低于使用PB患者（P均＜0.05）；DCB有更高的可能性成為最佳治療策略，但與DES的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.98，95% CI：0.46～1.91，P＞0.05）。

在長期隨訪中，PB、DCB與DES治療ISR時發(fā)生心肌梗死、支架內(nèi)血栓和死亡的風(fēng)險差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05，表3）。在心肌梗死、支架內(nèi)血栓和死亡這三個臨床終點的治療策略排序中，作為最優(yōu)策略可能性最大的均為DCB（分別為44%、69%和70%），而PB（分別為44%、21%和18%）與DES（分別為12%、10%和13%）則相近。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)：（1）在治療ISR≥2年的隨訪中，與PB相比，DCB與DES能顯著降低主要不良心血管事件及靶血管血運重建的發(fā)生風(fēng)險，DCB作為最優(yōu)治療策略的可能性高于DES，但兩者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；（2）PB、DCB與DES治療ISR發(fā)生心肌梗死、死亡及支架內(nèi)血栓風(fēng)險的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，DCB作為最優(yōu)策略的可能性最大，而PB與DES相近。

與既往Meta分析相比[4,5]，本研究首次對比了PB、DCB、DES治療ISR≥2年的臨床療效，并納入了最新公布的PEPCAD China ISR及RIBS V研究的長期隨訪結(jié)果，增加了研究樣本量，提升了研究結(jié)果的說服力與可信度。

與DCB相比，DES作為治療ISR的最優(yōu)策略的可能性更低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其差異主要來源于支架內(nèi)血栓、死亡及心肌梗死。第一代DES的永久聚合物涂層具有持續(xù)的致炎、促血栓作用，使得支架置入術(shù)后的血管修復(fù)延遲，進(jìn)而導(dǎo)致了較高的晚期和極晚期支架內(nèi)血栓[21]。而本研究DES大部分為第一代DES（378/472），這在一定程度上解釋了DES具有較高的支架內(nèi)血栓、死亡及心肌梗死的原因。也正由于第一代DES存在諸多的不足，新一代DES改進(jìn)了支架平臺設(shè)計、改良了聚合物涂層、應(yīng)用了新型抗增殖藥物，進(jìn)而減輕了血管壁炎癥反應(yīng)、加快了血管再內(nèi)皮化進(jìn)程和促進(jìn)了血管早期修復(fù)，顯著降低了晚期支架內(nèi)血栓及ISR的發(fā)生率[22]。

Siontis等[4]的Meta分析中顯示，相比于DCB，新一代DES顯著改善了ISR患者介入治療后1年的血管直徑狹窄率，并有更高的可能性作為最佳治療方案。然而該Meta分析僅納入了3項新一代DES，其提供證據(jù)力度有限。近期，Wang等[23]對10項對比DCB與DES（其中7項為新一代DES）的研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DCB顯著增加了靶病變血運重建風(fēng)險（OR=1.54，95% CI：1.10～2.15），而支架內(nèi)血栓、死亡及心肌梗死等終點差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前關(guān)于新一代DES對比DCB治療ISR的研究僅RIBS V研究有長期隨訪結(jié)果[19]，在該研究的3年隨訪中，新一代DES顯著降低了靶血管血運重建風(fēng)險（OR=0.23， 95% CI：0.06～0.93），并有更低的死亡風(fēng)險傾向（OR=0.28，95%CI：0.06～1.34），兩者的心肌梗死及支架內(nèi)血栓事件差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在RESTENT-ISR研究中，Hong等[24]對比了依維莫司DES及佐他莫司DES治療ISR的長期療效，3年隨訪時發(fā)現(xiàn)兩種DES均有良好的安全性及有效性。因此，本研究中，DCB具有比DES更高的可能性，作為最優(yōu)長期治療策略尚不能推廣，仍需更多DCB對比新一代DES的高質(zhì)量大型隨機(jī)對照研究提供更有力證據(jù)。

雖然2014年歐洲心臟病學(xué)會指南將DCB和新一代DES列為治療ISR病變的首選方式[25]，但是這兩種治療方式都存在著各自的局限，如目前DCB攜帶的抗增殖藥物多為紫杉醇，抗增殖作用差，藥物釋放時間短，且易出現(xiàn)彈性回縮，而DES置入后存在多層支架絲，長期再狹窄率仍較高。因此，無論是DCB還是新一代DES治療ISR仍有待進(jìn)一步優(yōu)化。Kufner等[26]在ISAR-DESIRE Ⅳ研究中發(fā)現(xiàn)，運用切割球囊對再狹窄病變進(jìn)行預(yù)處理后再進(jìn)行DCB治療，可顯著改善6～8個月隨訪的血管直徑狹窄率。Ambrosini等[27]運用準(zhǔn)分子激光進(jìn)行斑塊銷蝕，之后再使用藥物洗脫球囊治療ISR，9個月隨訪時有較高的安全性與有效性。此外，新型的西羅莫司涂層球囊與藥物涂層棘突球囊也相繼完成首次人體試驗[28,29]，并展示出了不錯的臨床療效。

本研究存在的局限性：（1）各研究終點定義存在差異，PACCOCATH ISR I-II與ISAR-DESIRE Ⅲ研究未報道靶血管血運重建，用靶病變血運重建替代，會影響結(jié)論的可靠性；（2）Meta分析是基于原始數(shù)據(jù)的二次合并，所納入研究存在的不足均將影響研究結(jié)論，同時無法獲取患者原始資料，不能進(jìn)行詳細(xì)的亞組分析；（3）本研究DES未能區(qū)分新、舊代支架，故部分結(jié)論并不適用于對比新型DES與DCB治療ISR的療效；（4）本研究納入的研究僅7項，納入人數(shù)仍相對較少，同時網(wǎng)絡(luò)Meta分析的結(jié)論包含了間接證據(jù)，研究結(jié)論仍待進(jìn)一步驗證。

本研究結(jié)果表明，在ISR患者中，DCB與DES的長期有效性均顯著優(yōu)于PB，三者的安全性相近。DCB作為最優(yōu)治療策略的可能性最高，但我們?nèi)孕枳⒁獗狙芯恐械腄ES大部分為第一代DES，結(jié)論能否推及新一代DES仍需更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。