呋喹替尼研發(fā)的成功，說(shuō)明我國(guó)民族制藥企業(yè)經(jīng)過(guò)多年的學(xué)習(xí)、積累和發(fā)展，終于進(jìn)入“收獲”的季節(jié)。

近日，電影《我不是藥神》火爆上映，連續(xù)三周票房居首，達(dá)29億元，在賺足了觀眾好評(píng)的同時(shí)，也引發(fā)了“上至總理、下至百姓”對(duì)我國(guó)抗癌藥自主研發(fā)現(xiàn)狀的關(guān)注和期盼。

趕巧的是，就在《我不是藥神》上映的同時(shí)，和記黃埔醫(yī)藥與禮來(lái)制藥宣布，由同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部主任李進(jìn)教授和中國(guó)人民解放軍第八一醫(yī)院副院長(zhǎng)秦叔逵教授共同牽頭，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、廣州中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院等全國(guó)28家臨床藥物研究機(jī)構(gòu)共同參與完成的抗癌藥“呋喹替尼”即將面世。

呋喹替尼是首個(gè)獨(dú)立由中國(guó)自主研發(fā)的抗癌藥，可為接受過(guò)至少兩種化療方案，但仍發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者帶來(lái)希望，在臨床研究中被證實(shí)可顯著延長(zhǎng)患者的生存期。該藥品的臨床研究結(jié)果已發(fā)表在2018年6月26日出版的國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上。業(yè)內(nèi)人士表示，該雜志是國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的“四大”頂尖醫(yī)學(xué)期刊之一，此前從未發(fā)表過(guò)中國(guó)自主研發(fā)抗癌藥物的文章，呋喹替尼不僅使中國(guó)制藥走上了世界舞臺(tái)，而且是我國(guó)藥物研發(fā)重心從仿制轉(zhuǎn)移到自主創(chuàng)新的一個(gè)成功標(biāo)志，對(duì)推動(dòng)國(guó)產(chǎn)藥物研發(fā)具有里程碑式的意義。

我國(guó)自主研發(fā)的抗癌藥“呋喹替尼”即將面世。

研發(fā)十二載

近年來(lái)，全球每年新發(fā)結(jié)直腸癌136萬(wàn)余例，其中69萬(wàn)余例死亡。在中國(guó)，每年新發(fā)結(jié)直腸癌37萬(wàn)余例，且大部分患者診斷時(shí)已至中晚期。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌的傳統(tǒng)治療方法為化療，但對(duì)于兩線化療失敗的患者，有效的治療選擇非常有限，亟需安全有效的后續(xù)治療方案。

為此，早在2006年，和記黃埔醫(yī)藥便啟動(dòng)了VEGFR抑制劑項(xiàng)目。2007年8月，編號(hào)為HM5006462的化合物首次在和記黃埔醫(yī)藥位于張江的實(shí)驗(yàn)室被合成，由于它的作用機(jī)理是靶向抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的酪氨酸激酶活性，在分類上屬于“替尼”類藥物，所以在2009年取名呋喹替尼。

李進(jìn)對(duì)記者說(shuō)，呋喹替尼的研發(fā)可謂十二年磨一劍，這其中主要經(jīng)歷了以下幾個(gè)重要研發(fā)階段。

2011年1月，在經(jīng)過(guò)了一系列的臨床前研究之后，受到積極成果的鼓舞，和記黃埔醫(yī)藥組織開(kāi)展了呋喹替尼的臨床研究工作，李進(jìn)出任呋喹替尼臨床I期的主要研究者，首次人體試驗(yàn)在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院開(kāi)展。

2012年6月，呋喹替尼項(xiàng)目獲得國(guó)家“十二五重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)”課題資助，隨后，研發(fā)團(tuán)隊(duì)正式啟動(dòng)呋喹替尼結(jié)直腸癌Ib期試驗(yàn)。

2014年3月，呋喹替尼治療結(jié)直腸癌II期試驗(yàn)正式啟動(dòng)，同年12月，呋喹替尼治療晚期結(jié)直腸癌III期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)FRESCO正式啟動(dòng)，由李進(jìn)和秦叔逵共同牽頭。

2017年3月，呋喹替尼FRESCO研究揭盲，達(dá)到所有預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn)，獲得成功，F(xiàn)RESCO主要研究成果在ASCO以口頭報(bào)告的形式公布。隨后，和記黃埔醫(yī)藥向原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局遞交了呋喹替尼的新藥上市申請(qǐng)，因具有“明顯臨床價(jià)值”而被授予了“優(yōu)先審評(píng)”的資格。

不經(jīng)風(fēng)雨，怎見(jiàn)彩虹。和記黃埔醫(yī)藥蘇慰國(guó)博士告訴記者，呋喹替尼的研發(fā)，可謂經(jīng)歷了各種困難，主要集中在前期，表現(xiàn)在以下四個(gè)方面。

技術(shù)方面，從“替尼”類藥物的角度來(lái)說(shuō)，許多全球第一代“替尼”類藥物都面臨激酶選擇性的問(wèn)題，這會(huì)直接影響藥物的療效和毒副作用。十年前，我國(guó)在化學(xué)、生物方面都有很多優(yōu)秀的科學(xué)家，但是涉及新藥研發(fā)的比較少，研發(fā)團(tuán)隊(duì)只能從零開(kāi)始，一點(diǎn)一滴積累屬于自己的經(jīng)驗(yàn)；資金方面，當(dāng)時(shí)和記黃埔醫(yī)藥剛剛起步，在公司沒(méi)有上市、缺乏社會(huì)資金注入的情況下，很難不斷地增加研發(fā)投入；環(huán)境方面，科研器具并不完善，很多實(shí)驗(yàn)會(huì)用到的儀器、試劑和細(xì)胞系等都需要從國(guó)外進(jìn)口，不僅價(jià)格高而且運(yùn)輸周期長(zhǎng)；政策方面，相關(guān)法律法規(guī)和監(jiān)管流程尚未完善，企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)都處在一個(gè)成長(zhǎng)和學(xué)習(xí)的過(guò)程中。

不過(guò)，隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，呋喹替尼的研發(fā)逐步受到了黨和政府的關(guān)注和支持。其治療結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌的臨床研究獲得了多項(xiàng)國(guó)家專項(xiàng)、上海市科委科技專項(xiàng)、浦東新區(qū)科技發(fā)展基金專項(xiàng)，以及對(duì)應(yīng)的張江高科技園區(qū)管理委員會(huì)的配套資金支持，極大地推進(jìn)了研發(fā)進(jìn)程。

堪比進(jìn)口藥

目前，呋喹替尼處在最后的上市沖刺階段，此外，呋喹替尼以晚期非小細(xì)胞肺癌為適應(yīng)證的III期臨床研究FALUCA已經(jīng)完成患者招募工作，試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)在今年年末公布。同時(shí)，呋喹替尼聯(lián)合易瑞沙（吉非替尼）作為一線療法，治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)也在與FALUCA同期進(jìn)行。

據(jù)了解，呋喹替尼的III期關(guān)鍵性臨床研究吸納了416名晚期結(jié)直腸癌患者，平均年齡54.6歲，其中161例為女性，這些患者分成兩組，一組使用呋喹替尼新藥，另一組則使用安慰劑，給予每日一次、28天為一療程（治療21天，停藥7天）的治療。

經(jīng)比對(duì)，使用呋喹替尼組的患者生存期延長(zhǎng)到9.3個(gè)月，比使用安慰劑組的患者生命周期顯著延長(zhǎng)了2.7個(gè)月。呋喹替尼顯示出了良好的安全性，尤其是對(duì)肝臟的毒性，相較于其他同類藥品是最低的，和使用安慰劑組的患者沒(méi)有差異。

“呋喹替尼是一種高選擇性的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）口服抑制劑，通過(guò)臨床試驗(yàn)，呋喹替尼顯示出了對(duì)結(jié)直腸癌作用強(qiáng)、毒性低、耐受性好的優(yōu)勢(shì)。試驗(yàn)所得結(jié)果是目前國(guó)際上此領(lǐng)域內(nèi)所能達(dá)到的最大延長(zhǎng)期數(shù)據(jù)?！崩钸M(jìn)說(shuō)道。

雖然目前還沒(méi)有進(jìn)行呋喹替尼和其他治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)口藥的對(duì)比研究，但是作為抗腫瘤的主流藥品，李進(jìn)相信呋喹替尼有潛力成為全球治療多種實(shí)體瘤抑制劑的“同類最佳”，且有潛力可以在接受早期治療的患者群體中，與其他靶向療法和化療聯(lián)合使用。

李進(jìn)認(rèn)為，要實(shí)現(xiàn)中國(guó)民族制藥事業(yè)的崛起，從臨床研究的角度，下一步的工作重點(diǎn)有三個(gè)：首先是加強(qiáng)隊(duì)伍建設(shè)，增加方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施等環(huán)節(jié)的醫(yī)護(hù)人員配備，引進(jìn)高素質(zhì)人才，并培養(yǎng)一批經(jīng)驗(yàn)豐富、能迅速把握臨床研究核心問(wèn)題的研究者；其次是加強(qiáng)科研管理，灌輸正確的臨床試驗(yàn)理念，構(gòu)建成熟的自主研發(fā)體系；再次是加強(qiáng)信息化建設(shè)，打造數(shù)字化檢驗(yàn)檢查系統(tǒng)、病理報(bào)告系統(tǒng)等，以大數(shù)據(jù)助力臨床科研工作。醫(yī)生要回歸臨床，會(huì)看病又會(huì)做臨床試驗(yàn)的醫(yī)生才是好醫(yī)生。

據(jù)介紹，上海東方醫(yī)院對(duì)新藥臨床研究每年都投入大量的資源予以支持，2017年3月，醫(yī)院的新藥I期臨床試驗(yàn)中心正式啟動(dòng)。截至目前，共開(kāi)展了I期項(xiàng)目26項(xiàng)，II～I(xiàn)V期項(xiàng)目共11項(xiàng)，累計(jì)合同金額3000余萬(wàn)元。自臨床試驗(yàn)中心啟動(dòng)至今，先后接受了兩百余名受試者，其中許多標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的受試者通過(guò)新藥延長(zhǎng)了生命。新藥臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，既為藥物臨床研究提供了可靠數(shù)據(jù)，也為一部分腫瘤患者提供了生存機(jī)遇。