徐艷 臧銀善 于哲 高玲

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種系統(tǒng)性疾病，該病以慢性、進(jìn)行性關(guān)節(jié)侵蝕性和破壞為主要表現(xiàn)，目前多種慢作用抗風(fēng)濕藥物和生物制劑已不斷應(yīng)用于治療RA，并取得了較好的療效[1]，但仍有部分患者經(jīng)兩種或兩種以上改善病情藥物（DMARD）聯(lián)合治療6個(gè)月以上甚至使用生物制劑病情活動(dòng)仍未控制，此類(lèi)患者通常稱(chēng)為難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（refractory rheumatoid arthritis，RRA）[2]。許多研究表明如果能早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)和改善RRA的易患因素，對(duì)防止其向難治類(lèi)型發(fā)展有非常重要的意義[3]。本研究回顧分析本科2015年11月-2018年1月住院的RA患者110例，其中40例為對(duì)藥物敏感臨床治療效果較好的患者為非難治組，另外70例為RRA組，對(duì)其臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，從而尋找難治性原因，進(jìn)行早期干預(yù)，更好的指導(dǎo)臨床治療?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年11月-2018年1月本院110例RA患者的臨床資料，其中男30例，女80例；對(duì)藥物敏感臨床治療效果較好的患者40例為非難治組，另外70例為RRA組。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；RRA患者為確診RA患者經(jīng)非甾體類(lèi)消炎藥和氨甲蝶呤或來(lái)氟米特等DMARD藥物為基礎(chǔ)治療藥物規(guī)律治療6個(gè)月以上，病情仍處于活動(dòng)狀態(tài)（定義為治療后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)和腫脹數(shù)改善≤50%），不能正常學(xué)習(xí)或工作，自理生活困難；未使用生物制劑及激素；病情活動(dòng)明顯控制。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重器官衰竭、感染以及腫瘤患者。本研究已經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集兩組患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料進(jìn)行對(duì)比以了解兩組間差別，其中實(shí)驗(yàn)室資料均由本院檢測(cè)，包括性別、年齡、病程、DMARD藥及時(shí)使用情況（半年內(nèi)進(jìn)行正規(guī)治療，積極使用DMARD藥物）、大關(guān)節(jié)受累比例（一般包括膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)等）；血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、抗核抗體（ANA抗體）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）；采用28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)法（DAS28）評(píng)價(jià)RA疾病活動(dòng)度（使用ESR計(jì)算的記為DAS28-ESR，使用CRP計(jì)算的記為DAS28-CRP），對(duì)包括雙手近端指間關(guān)節(jié)（PIP）1～5、掌指關(guān)節(jié)、雙腕、雙肘、雙肩、雙膝關(guān)節(jié)等關(guān)節(jié)的腫脹進(jìn)行評(píng)估（評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：0=無(wú)腫脹；1=腫脹，但可見(jiàn)骨性標(biāo)志；2=腫脹，看不見(jiàn)骨性標(biāo)志或有積液）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 11.5軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組性別、年齡、病程、大關(guān)節(jié)受累比例、DMARD藥是否及時(shí)使用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1；治療前后，RRA組DAS28評(píng)分、ESR、CRP、PLT、RF均高于非難治組，Hb低于非難治組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組CCP、ANA陽(yáng)性率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表 2～4；治療后，RRA 組 ESR、CRP、PLT、Hb、RF下降率均低于非難治組低（P＜0.05），兩組CCP下降率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組治療前后的DAS28評(píng)分比較[分，（±s）]

表2 兩組治療前后的DAS28評(píng)分比較[分，（±s）]

治療前 治療后 治療前 治療后RRA 組（n=70） 6.49±1.98 6.39±1.78 5.38±1.53 5.29±1.44非難治組（n=40） 4.19±0.98 3.21±0.98 3.28±0.85 2.95±0.85 t值 8.131 12.082 9.253 10.716 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001組別 DAS28-ESR DAS28-CRP

表3 兩組治療前實(shí)驗(yàn)指標(biāo)比較

表4 兩組治療6個(gè)月后實(shí)驗(yàn)指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療6個(gè)月后實(shí)驗(yàn)指標(biāo)比較（±s）

組別 ESR（mm/h）CRP（mg/L）Hb（×109/L）RF（IU/mL）PLT（g/L）抗CCP抗體（AU/mL）RRA 組（n=70） 70.23±10.30 31.23±4.35 435.57±8.36 105.32±25.36 516.56±78.36 456.35±65.38非難治組（n=40） 20.12±6.45 6.58±2.32 179.32±36.35 122.56±15.65 126.45±23.35 432.12±56.59 t值 31.345 38.739 43.926 -4.406 38.751 1.961 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.052

表5 兩組治療后各項(xiàng)指標(biāo)變化率比較[%，（±s）]

表5 兩組治療后各項(xiàng)指標(biāo)變化率比較[%，（±s）]

組別 ESR CRP PLT Hb RF 抗CCP抗體RRA 組（n=70） -2.7±1.3 2.89±0.65 1.41±0.97 1.94±0.57 0.57±0.13 0.15±0.09非難治組（n=40） 43.31±10.65 36.24±11.45 3.72±0.94 3.38±0.76 2.31±0.95 0.16±0.09 t值 -25.701 -18.712 -12.149 -10.425 -11.522 -0.403 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.688

3 討論

RA屬于復(fù)雜性全身性自身免疫性疾病，國(guó)內(nèi)外暫無(wú)根治方法，部分患者經(jīng)過(guò)恰當(dāng)?shù)闹委熀罂色@得疾病的完全緩解，雖然不斷有新的生物制劑上市，目前國(guó)內(nèi)達(dá)標(biāo)率仍很低，故許多患者反復(fù)發(fā)作遷延不愈最終變?yōu)闅埣捕鴨适趧?dòng)能力給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)；在我國(guó)因?yàn)閷?duì)RA的早期認(rèn)識(shí)不足，臨床上RRA患者極為常見(jiàn)，因此了解該疾病的難治性因素，對(duì)改善該病的預(yù)后以及減少致殘均有重要的臨床意義。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于如何治療RRA方面的研究較多[4-5]，而對(duì)難治性因素研究較少，研究發(fā)現(xiàn)，RRA與多種因素有關(guān)，包括：性別、受累關(guān)節(jié)數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹程度、病程、全身癥狀明顯、合并并發(fā)癥、以及多種化驗(yàn)指標(biāo)持續(xù)增高等[6]。

3.1 RRA和病程、性別、大關(guān)節(jié)是否受累、DMARD藥物使用的關(guān)系 首先從性別上講，我國(guó)RF患病率為0.32%～0.36%[7]，女性比男性發(fā)病率高2～3倍，但是，目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)不同性別RA患者臨床特點(diǎn)差異的報(bào)道相對(duì)較少，本研究結(jié)果顯示，雖男性患者較少，但RRA組男性患者多于非難治組（P＜0.05）。目前有部分研究報(bào)道男性患者似乎更容易并發(fā)心血管疾病，同時(shí)心血管受累問(wèn)題及間質(zhì)性肺炎問(wèn)題也較為突出，而且病情也相對(duì)較重[8]。有研究指出男性患者病情較重可能和吸煙等因素有關(guān)，而且吸煙者比非吸煙者更容易經(jīng)歷較多的疼痛和疲勞、更高的疾病活動(dòng)、更嚴(yán)重的關(guān)節(jié)破壞和更低的健康相關(guān)生活質(zhì)量[9]。故臨床上遇到男性患者若有吸煙史的應(yīng)首先囑其戒煙，同時(shí)更需要更積極的治療。其次疾病的病程，本研究發(fā)現(xiàn)，RRA組病程長(zhǎng)于非難治組，DMARD藥物及時(shí)使用率低于非難治組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這也提醒臨床醫(yī)師早期診斷盡早治療的重要性。這一點(diǎn)對(duì)于我國(guó)的現(xiàn)狀更為重要，臨床中遇到大量的晚期RA致殘患者治療效果極差。本研究發(fā)現(xiàn)，RRA組大關(guān)節(jié)受累比例多于非難治組（P＜0.05），大關(guān)節(jié)受累一般包括膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)等，本研究發(fā)現(xiàn)其中膝關(guān)節(jié)受累最多、其次為髖關(guān)節(jié)，較少見(jiàn)的為肩關(guān)節(jié)等其他大關(guān)節(jié)，說(shuō)明大關(guān)節(jié)受累也是不良因素之一，而且膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)受累患者致殘率也明顯升高，這也提示大關(guān)節(jié)受累時(shí)治療要更積極，同時(shí)在臨床中發(fā)現(xiàn)許多患者未堅(jiān)持長(zhǎng)期服用藥而延誤治療時(shí)機(jī)，造成殘疾。

3.2 RRA和各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)之間的關(guān)系 CRP和ESR均為急性期反應(yīng)物，是對(duì)于評(píng)價(jià)RA活動(dòng)較為敏感的指標(biāo)，然而多數(shù)研究顯示RA患者中CRP增高較少，臨床中也發(fā)現(xiàn)ESR比CRP有時(shí)更為敏感[10]。而對(duì)于RRA患者往往有ESR、CRP值均較高，治療后下降緩慢甚至無(wú)明顯下降，故表明ESR、CRP下降越明顯，療效越好，同時(shí)也表明ESR和CRP可作為RA療效的參考指標(biāo)，且ESR具有更大的參考價(jià)值，這與Dougados等[11]研究一致。本研究結(jié)果顯示，RRA組治療前后ESR、CRP水平均高于非難治組（P＜0.05）。

臨床上根據(jù)RA貧血產(chǎn)生的原因，將RA貧血主要分為：缺鐵性貧血、慢性病性貧血、治療相關(guān)性貧血（包括長(zhǎng)期非甾體抗炎藥及激素的使用所導(dǎo)致的消化道出血所致的貧血）等，其中慢性病貧血是臨床最常見(jiàn)的（＞60%）[12]，該貧血的原因主要由于許多炎性細(xì)胞因子（包括TNF-α）參與RA的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)也參與炎癥性貧血的發(fā)生[13]。RA疾病病情活動(dòng)時(shí)，有許多炎癥因子導(dǎo)致鐵代謝異常從而骨髓造血抑制等，尤其是鐵調(diào)素，通過(guò)調(diào)節(jié)鐵的吸收及釋放，在慢性病性貧血中起重要的作用，本研究主要針對(duì)的是慢性病性貧血，故首先要排除患者的缺鐵性貧血及治療相關(guān)性貧血。本研究發(fā)現(xiàn)RRA組治療前后的Hb均低于非難治組（P＜0.05），而且Smolen等[14]研究也提示隨RA疾病活動(dòng)度的增加，貧血進(jìn)也會(huì)行性加重，與本研究結(jié)果一致。同時(shí)許多研究表明通過(guò)抑制IL-6等炎癥因子可改善RA患者Hb水平、鐵調(diào)素的生產(chǎn)、提高鐵的生物利用度[15]，這也進(jìn)一步表明炎癥因子參與了貧血的發(fā)生，控制疾病的活動(dòng)是治療RA導(dǎo)致貧血的主要手段，同時(shí)臨床中發(fā)現(xiàn)控制疾病活動(dòng)的同時(shí)可以適當(dāng)小劑量補(bǔ)充鐵劑更有利于貧血的改善。

眾所周知，PLT在血栓與止血中的作用，同時(shí)關(guān)于PLT與炎癥的關(guān)系也越來(lái)越被更多的人研究。RA是復(fù)雜的慢性炎癥性疾病，常伴有PLT的明顯升高，本研究發(fā)現(xiàn)RRA組治療前PLT均高于非難治組（P＜0.05）（臨床中發(fā)現(xiàn)一般很少高于600），治療后隨著病情的緩解，PLT數(shù)也明顯下降，但仍高于非難治組（P＜0.05）。資料顯示，干細(xì)胞因子、血小板生成素、IL-6、前炎性細(xì)胞因子、IL-1、TNF-α等可能在RA反應(yīng)性血小板增多的機(jī)制中發(fā)揮作用，上述炎癥因子對(duì)巨核細(xì)胞生成有直接調(diào)節(jié)作用[16]，PLT過(guò)度激活可導(dǎo)致血管炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定斑塊破裂；血小板活化已被證明是RA患者心血管疾病加重的重要因素[17]，故在臨床中對(duì)于高PLT的老年RA患者要警惕其心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。抗CCP抗體是目前診斷RA的一項(xiàng)重要血清學(xué)指標(biāo)，臨床上在診斷RA中有較高的特異性，部分學(xué)者研究表明，抗CCP抗體的滴度與RA病情的嚴(yán)重程度和骨侵蝕的危險(xiǎn)程度均有顯著的相關(guān)性[18]，而本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療前后抗CCP抗體水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），至于是否和骨侵蝕程度相關(guān)，可能本研究持續(xù)時(shí)間較短，還有待繼續(xù)觀察。RF作為最早發(fā)現(xiàn)的診斷RA的指標(biāo)，敏感性高，但特異性相對(duì)較差，而且其對(duì)于其是否和疾病活動(dòng)及嚴(yán)重程度相關(guān)一直備受爭(zhēng)議，本研究發(fā)現(xiàn)，RRA組治療前后RF水平、DAS28評(píng)分均高于非難治組（P＜0.05），提示RF可以反映RA的疾病活動(dòng)性，而且高滴度RF的RA患者更難以緩解，故本研究認(rèn)為對(duì)判斷預(yù)后有重要價(jià)值，這與文獻(xiàn)[19]報(bào)道一致。同時(shí)有研究表明RF陽(yáng)性患者容易合并關(guān)節(jié)外癥狀，如血管炎、間質(zhì)肺等[20]，本研究也發(fā)現(xiàn)部分高滴度的RA患者，血管炎發(fā)病率較高。

ANA是診斷結(jié)締組織的重要抗體，研究表明，ANA在RA患者中的陽(yáng)性檢出率一般為2%～40%[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，RRA組ANA陽(yáng)性率為30%，非難治組為15%，與文獻(xiàn)報(bào)到陽(yáng)性率基本一致，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)雖RRA組ANA陽(yáng)性率高于非難治組，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。當(dāng)然本研究病例數(shù)較少，還有待大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證，同時(shí)本研究也發(fā)現(xiàn)ANA陽(yáng)性的患者也更容易繼發(fā)干燥綜合征。

綜上所述，RRF和性別、病程長(zhǎng)短、ESR、RF、Hb、PLT及有無(wú)大關(guān)節(jié)受累等多種因素均密切相關(guān)。當(dāng)然以上所述指標(biāo)并非都是孤立的，各因素之間常相互影響，可能有協(xié)同或疊加作用，共同影響著RA的預(yù)后，故臨床醫(yī)師診療中不可忽視這些非獨(dú)立因素的影響，當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者存在上述不良因素時(shí)，需要進(jìn)行認(rèn)真細(xì)致的評(píng)估，甚至需要更要積極的治療，必要時(shí)進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用慢作用風(fēng)濕藥或盡早地使用生物制劑，以盡早達(dá)標(biāo)，改善患者的預(yù)后。