陳森敏， 劉四喜， 麥惠容， 袁秀麗， 方希敏， 劉仕林， 文飛球

兒童惡性腫瘤是嚴(yán)重危害兒童青少年生命的疾病，病死率高，是15歲以下兒童的主要死因之一。化療仍是目前兒童惡性腫瘤最主要的治療手段。但醫(yī)院感染是化療常見(jiàn)的并發(fā)癥，不僅限制治療計(jì)劃的實(shí)施，也影響患者的治療效果及生活質(zhì)量。了解兒童惡性腫瘤患者化療后發(fā)生醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素，并采取積極有效的防治措施，可降低醫(yī)院感染率。為探討兒童惡性腫瘤化療患者醫(yī)院感染的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素，回顧性分析了2016年在我科接受化療的惡性腫瘤性疾病患兒，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016年1－12月在我科接受化療的惡性腫瘤及腫瘤性疾病患兒，臨床資料完整并經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查確診。根據(jù)有無(wú)發(fā)生醫(yī)院感染，分為醫(yī)院感染組（病例組）和非醫(yī)院感染組（對(duì)照組）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

醫(yī)院感染的診斷參考2001年國(guó)家衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》：①無(wú)明確潛伏期的感染，規(guī)定入院48 h后發(fā)生的感染為醫(yī)院感染；有明確潛伏期的感染，自入院時(shí)起超過(guò)平均潛伏期后發(fā)生的感染為醫(yī)院感染；②本次感染直接與上次住院有關(guān)；③在原有感染基礎(chǔ)上出現(xiàn)其他部位新的感染（除外膿毒血癥遷徙灶），或在原感染已知病原體基礎(chǔ)上又分離出新的病原體（排除污染和原來(lái)的混合感染）感染。

肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（WS 382—2012）：咳嗽、痰黏稠，肺部濕啰音，并有發(fā)熱或X線顯示肺部炎性浸潤(rùn)性病變。口腔黏膜炎、胃腸道感染、軟組織感染、泌尿系統(tǒng)感染及切口感染均參考2001年衛(wèi)生部醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)。口腔黏膜炎：口腔黏膜有潰瘍或腫脹、疼痛，伴有異常分泌物，革蘭染色檢出病原微生物。胃腸道感染：發(fā)熱≥38 ℃、惡心、嘔吐和（或）腹痛、腹瀉，無(wú)其他原因可解釋。軟組織感染： 從感染部位引流出膿液，并有局部疼痛或壓痛、局部紅腫或發(fā)熱。泌尿系統(tǒng)感染： 尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀，清潔中段尿培養(yǎng)革蘭陽(yáng)性球菌菌數(shù)≥104cfu/mL、革蘭陰性桿菌菌數(shù)≥105cfu/ mL。切口感染： 切口有紅、腫、熱、痛，或有膿性分泌物。血流感染（BSI）：使用美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）定義，陽(yáng)性的血培養(yǎng)中分離的病原體與其他感染部位不相關(guān)；存在血流感染的臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱＞38 ℃、寒戰(zhàn)、低血壓等，并且：①常見(jiàn)的皮膚定植菌需要至少2次采取的血液樣本培養(yǎng)陽(yáng)性證實(shí)；②存在血管內(nèi)裝置的患者分離出常見(jiàn)的皮膚定植菌，且拔除血管內(nèi)裝置、臨床醫(yī)師予針對(duì)性的抗生素治療后臨床癥狀緩解。中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱：診斷依據(jù)2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)及中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)制定的《中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》，外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）＜0.5×109/L，口腔溫度單次測(cè)定≥38.3 ℃（腋溫≥38.0 ℃）或≥38.0 ℃（腋溫≥37.7 ℃）持續(xù)超過(guò)1 h。本文將符合中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且無(wú)其他醫(yī)院感染診斷的患兒列為中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱。

1.3 方法

1.3.1 病原學(xué)檢查 所有懷疑醫(yī)院感染的患者均在使用抗生素前抽取不同部位雙份血培養(yǎng)。根據(jù)臨床癥狀，部分患者作尿、痰、分泌物、口腔黏膜或咽拭子及肺泡灌洗液等培養(yǎng)，有腹瀉癥狀的患者作糞便培養(yǎng)、糞便輪狀病毒及腺病毒抗原檢查。

1.3.2 資料收集 對(duì)病例組和對(duì)照組患者的病例資料進(jìn)行匯總，主要包括性別、年齡、診斷、住院時(shí)間、血清白蛋白水平、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等信息。

1.3.3 統(tǒng)計(jì)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析。對(duì)兩組之間的各指標(biāo)進(jìn)行單因素比較分析，再通過(guò)logistic多因素回歸分析關(guān)聯(lián)較大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。計(jì)數(shù)資料采用列聯(lián)表χ2檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2016年1－12月在我科接受化療的惡性腫瘤及腫瘤性疾病患兒，臨床完整資料共268例，其中急性淋巴細(xì)胞白血病148例、急性非淋巴細(xì)胞白血病15例、實(shí)體瘤65例、淋巴瘤19例、噬血細(xì)胞綜合征13例、朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥8例；男156例，女112例；年齡3個(gè)月～17歲，平均年齡4.7歲；住院時(shí)間2～147 d，平均14.9 d。268例中醫(yī)院感染103例，感染率為38.4%；年齡8個(gè)月～13歲4個(gè)月，平均4.4歲；感染次數(shù)182次，人均感染1.8次；醫(yī)院感染患者住院時(shí)間4～147 d，平均住院42.1d；醫(yī)院感染時(shí)間在入院后2～115 d，平均22.0 d 。醫(yī)院感染的基礎(chǔ)疾病分布及感染頻率見(jiàn)表1。

表1 兒童惡性腫瘤化療后醫(yī)院感染的基礎(chǔ)疾病分布及感染頻率Table 1 Frequency of postchemotherapy nosocomial infection in pediatric malignancy in terms of underlying diseases

2.2 醫(yī)院感染疾病的構(gòu)成

182次醫(yī)院感染事件中，診斷為肺炎48.4%。有8例次肺炎、1例次軟組織感染各同時(shí)合并血流感染（BSI）。見(jiàn)表2。

表2 兒童惡性腫瘤化療后醫(yī)院感染疾病的構(gòu)成Table 2 The distribution of postchemotherapy nosocomial infections in pediatric malignancy(n=182 )

2.3 醫(yī)院感染的病原體陽(yáng)性率及分布

182次醫(yī)院感染事件，使用抗生素前送檢血培養(yǎng)標(biāo)本364份，陽(yáng)性42份（不包括臨床考慮污染的表皮葡萄球菌3份），陽(yáng)性率11.5%；痰培養(yǎng)標(biāo)本88份，陽(yáng)性12份，陽(yáng)性率13.6%；尿培養(yǎng)26份，陽(yáng)性6份，陽(yáng)性率23.1%；膿性分泌物培養(yǎng)12份，陽(yáng)性2份（不包括1份考慮污染的表皮葡萄球菌）；肺泡灌洗液培養(yǎng)9份，陽(yáng)性2份；口腔黏膜或咽拭子培養(yǎng)4份，陽(yáng)性2份；糞便培養(yǎng)（沙門菌及痢疾桿菌培養(yǎng)）14份，均陰性；糞便輪狀病毒及腺病毒抗原檢查4份，輪狀病毒及腺病毒抗原陽(yáng)性各1份。

病原菌與臨床表現(xiàn)符合40例次（檢測(cè)樣本來(lái)自血液30例次，痰6例次，尿3例次，膿性分泌物、糞便及肺泡灌洗液各2例次），占總感染次數(shù)的22.0%，革蘭陽(yáng)性菌感染19例次，占10.4%；革蘭陰性菌感染17例次，占9.3%；真菌和病毒各2例次，各占1.1%。革蘭陽(yáng)性菌感染最常見(jiàn)的為表皮葡萄球菌及人葡萄球菌人亞種。革蘭陰性菌感染最常見(jiàn)的致病菌為大腸埃希菌和銅綠假單胞菌。見(jiàn)表3。

2.4 感染的治療及轉(zhuǎn)歸

103例化療后醫(yī)院感染患兒在無(wú)病原學(xué)證據(jù)前予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱首選靜脈用頭孢哌酮-舒巴坦，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患兒予美羅培南及萬(wàn)古霉素，發(fā)熱96 h 無(wú)好轉(zhuǎn)加抗真菌治療。待出病原學(xué)檢查結(jié)果后根據(jù)臨床反應(yīng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗生素。痊愈98例，死亡5例，病死率4.9%。死亡5例均為BSI，其中4例為急性白血病，1例淋巴瘤。致病菌為熱帶念珠菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和蠟樣芽孢桿菌。痊愈的患兒病原學(xué)檢查均轉(zhuǎn)陰。

表3 病原菌檢測(cè)標(biāo)本來(lái)源、檢出數(shù)量及感染情況Table 3 The origin of specimen， number of strains， and episode of infection in terms of pathogen(n=182)

2.5 主要革蘭陽(yáng)性菌對(duì)抗菌藥物耐藥率

檢出的主要革蘭陽(yáng)性菌對(duì)青霉素、苯唑西林、頭孢西丁、克林霉素均耐藥，對(duì)利奈唑胺和萬(wàn)古霉素均敏感。見(jiàn)表4。

表4 常見(jiàn)革蘭陽(yáng)性菌耐藥情況Table 4 Resistance of common gram positive bacteria to antimicrobial agents

2.6 主要革蘭陰性菌對(duì)抗菌藥物耐藥率

檢出的主要革蘭陰性菌對(duì)氨芐西林、頭孢曲松具有較高的耐藥率，對(duì)哌拉西林-他唑巴坦、頭孢他啶、亞胺培南均敏感。見(jiàn)表5。

表5 常見(jiàn)革蘭陰性菌耐藥情況Table 5 Resistance of common gram negative bacteria to antimicrobial agents

2.7 醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素

對(duì)病例組和對(duì)照組之間各指標(biāo)進(jìn)行單因素比較分析，發(fā)現(xiàn)在住院時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、是否為急性白血病、有無(wú)侵襲性操作及是否入住層流床方面兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表6。再以是否發(fā)生醫(yī)院感染為因變量，以上述單因素為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析。結(jié)果顯示，住院時(shí)間長(zhǎng)、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、侵襲性操作為兒童惡性腫瘤化療患者醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表7。

表6 兒童惡性腫瘤化療后醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素的單因素分析Table 6 Univariate analysis of risk factors for postchemotherapy nosocomial infections in pediatric malignancy

表7 兒童惡性腫瘤化療后醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素的多因素分析Table 7 Multivariate analysis of risk factors for postchemotherapy nosocomial infections in pediatric malignancy

3 討論

化療是治療兒童惡性腫瘤的主要手段之一，化療能夠直接殺死腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤負(fù)荷，改善患者病情及預(yù)后。但化療后在多種因素的影響下，如皮膚黏膜屏障功能損害、骨髓抑制、免疫球蛋白或細(xì)胞因子產(chǎn)物減少、粒細(xì)胞缺乏等，均可使患者發(fā)生醫(yī)院感染。

本研究結(jié)果顯示，兒童惡性腫瘤化療后醫(yī)院感染率為38.4%，感染部位以呼吸道為主，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[1-2]。盡管近年來(lái)，革蘭陰性菌的感染呈上升趨勢(shì)，但多個(gè)中心分離出的主要病原菌仍為凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）[3-4]。芬蘭一所大學(xué)附屬醫(yī)院350例血液腫瘤患者575次醫(yī)院BSI的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)回顧性分析，BSI以革蘭陽(yáng)性菌感染占多數(shù)，其中常見(jiàn)病原菌為CNS[4]。我科的182例次醫(yī)院感染事件中，除污染外，分離到革蘭陰性菌28株，雖然數(shù)量多于革蘭陽(yáng)性菌（24株），但革蘭陽(yáng)性菌感染（19例次，10.4%）仍略高于革蘭陰性菌（17例次，9.3%），這與國(guó)內(nèi)田磊等[5]的研究 結(jié)果不同。但我科化療后的醫(yī)院感染中，革蘭陽(yáng)性菌感染以表皮葡萄球菌（6例次）為首，革蘭陰性菌感染以大腸埃希菌居首位，該數(shù)據(jù)仍與國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果相符[4-6]。

CNS是皮膚的正常菌群之一，也是BSI的重要因素，因此在血培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)鑒別菌血癥或污染時(shí)常存在困難。我們對(duì)CNS臨床意義的判斷參考CDC 2016年發(fā)布的醫(yī)院感染監(jiān)測(cè)定義[7]，至少符合以下1項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：①一套或多套血培養(yǎng)或通過(guò)非培養(yǎng)微生物學(xué)檢測(cè)方法鑒定出CNS，且血中微生物與其他部位感染無(wú)關(guān)；②患者至少有以下1種癥狀或體征：體溫＞38 ℃、寒戰(zhàn)、低血壓，并且2次或以上不同情況下血培養(yǎng)分離出同一種CNS，且上述標(biāo)準(zhǔn)要素必須發(fā)生在感染窗口期內(nèi)即陽(yáng)性血樣取樣當(dāng)天以及前后3 d；③≤1歲患者具備以下癥狀或體征至少1項(xiàng)：發(fā)熱（＞38 ℃）、低溫（＜37 ℃）、呼吸暫停、脈搏徐緩，且至少2次血培養(yǎng)檢測(cè)出同一種CNS，檢出微生物與其他部位感染無(wú)關(guān)。以及Beekmanns等[8]提出的以下標(biāo)準(zhǔn) ：①5 d內(nèi)超過(guò)1次以上血培養(yǎng)陽(yáng)性；②5 d內(nèi)單次血培養(yǎng)陽(yáng)性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2.0×109/ L，體溫＜36 ℃、≥38.5 ℃具有臨床意義；③5 d內(nèi)單次血培養(yǎng)陽(yáng)性，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12.0×109/L且桿狀核細(xì)胞≥10%為污染。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果排除了4份可能為污染的標(biāo)本。

對(duì)于其他可能為污染的細(xì)菌種類，如蠟樣芽胞桿菌等，我們根據(jù)臨床表現(xiàn)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、2次或以上血培養(yǎng)陽(yáng)性、血培養(yǎng)報(bào)陽(yáng)時(shí)間及菌落數(shù)、治療反應(yīng)等來(lái)判斷致病菌。1例感染蠟樣芽孢桿菌的患者存在發(fā)熱癥狀、中性粒細(xì)胞缺乏，中心靜脈導(dǎo)管內(nèi)及管外血培養(yǎng)均陽(yáng)性，血培養(yǎng)報(bào)陽(yáng)時(shí)間分別為6.2 h及5.8 h，因此可排除污染?；純航Y(jié)局為感染性休克死亡，符合蠟樣芽孢桿菌感染可能為致命性感染的特點(diǎn)[9]。

本科革蘭陽(yáng)性菌是惡性腫瘤化療后感染的首要病原菌，可能與留置中心靜脈導(dǎo)管的病例增多，增加了CNS的易感性，以及碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用，降低了革蘭陰性菌的感染有關(guān)。從分離到的菌株看，常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性菌對(duì)苯唑西林、頭孢西丁、克林霉素和甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率較高，革蘭陰性菌對(duì)氨芐西林、頭孢唑林、頭孢曲松和甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率較高。以上藥物在我院均為非限制性抗菌藥物，尤其甲氧芐啶-磺胺甲唑常規(guī)在血液腫瘤科用于預(yù)防肺孢菌感染，細(xì)菌耐藥可能與以上抗菌藥物的廣泛使用有關(guān)。本次統(tǒng)計(jì)結(jié)果中，醫(yī)院感染病例中真菌感染比例較低，可能是因?yàn)檎婢臋z出率較低的原因，在不明部位、不明病原的感染病例中，不能排除存在真菌感染。

住院時(shí)間長(zhǎng)、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、侵襲性操作為兒童惡性腫瘤患者醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究中，粒細(xì)胞減少與白細(xì)胞減少的患者存在較大比例的重合。粒細(xì)胞缺乏（＜0.5×109/ L）的患兒共90例，均存在較為嚴(yán)重的白細(xì)胞減少（＜2.0×109/L）。而白細(xì)胞＜2.0×109/L的患兒118例，86例（72.9%）存在粒細(xì)胞缺乏。因此，白細(xì)胞減少時(shí)醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)增加主要是由于粒細(xì)胞的減少所致。

急性白血病由于化療強(qiáng)度大，更易引起嚴(yán)重骨髓抑制，醫(yī)院感染率更高，但通過(guò)logistic回歸分析并非是醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)易層流床的醫(yī)院感染率較高，可能與該類患兒的化療強(qiáng)度大，預(yù)期住院時(shí)間較長(zhǎng)，故有選擇地入住簡(jiǎn)易層流床有關(guān)。但也可說(shuō)明簡(jiǎn)易層流床對(duì)醫(yī)院感染的預(yù)防作用有限。

有研究認(rèn)為，對(duì)化療強(qiáng)度大、預(yù)計(jì)粒細(xì)胞缺乏時(shí)間長(zhǎng)的患者預(yù)防性抗菌藥物治療可能減少致命性感染[10-12]。在成人患者中預(yù)防性使用喹諾酮類藥物可有效降低各種原因引起的粒細(xì)胞缺乏患者病死率。因此，一些研究者認(rèn)為，盡管可能帶來(lái)不良反應(yīng)及細(xì)菌耐藥性，但權(quán)衡利弊，仍推薦預(yù)防用于血液腫瘤及一些實(shí)體瘤患者中[12]。但兒童血液腫瘤患者化療后預(yù)防性使用抗生素是否可獲益，仍缺乏大樣本的研究及確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[13]。

綜上所述，兒童惡性腫瘤化療后醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素主要有住院時(shí)間、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)量、侵襲性操作等，應(yīng)根據(jù)這些危險(xiǎn)因素采取多方面的防治措施，包括化療前對(duì)患者予以評(píng)估，設(shè)計(jì)合理的化療計(jì)劃，盡量縮短住院時(shí)間、加強(qiáng)醫(yī)院感染防控措施、減少侵襲性操作及合理使用抗生素等，以降低醫(yī)院感染的發(fā)生率。