洪萍 于亞梅 周霖 蔡斌 白元 陳若華

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院1兒科，2心內(nèi)科（上海 200433）

肺高壓（pulmonary hypertension，PH）是一種慢性、漸進(jìn)性和潛在致命的肺血管疾病，其病因復(fù)雜，在兒童肺高壓中，先天性心臟病相關(guān)肺高壓（congenital heart disease associated pulmonary hypertension，CHD-PH）發(fā)病率僅次于特發(fā)性肺高壓［1]。嚴(yán)重的肺高壓可使部分先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）患兒失去手術(shù)矯正機(jī)會(huì)，因此，肺高壓是影響先天性心臟病患兒生存質(zhì)量及死亡率的重要因素。目前，右心導(dǎo)管（right heart catheter，RHC）是肺高壓診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其價(jià)格昂貴、為侵入性的有創(chuàng)檢查，故在患者長期病情監(jiān)測和評估中應(yīng)用是不合適的。隨著目前的指南推薦使用腦鈉素（BNP）或BNP的N-末端片段作為肺高壓死亡率危險(xiǎn)分層的生物標(biāo)記物［2]，越來越多的研究開始關(guān)注各種血清標(biāo)志物在各種類型肺高壓病情評估及預(yù)后的價(jià)值，如尿酸、C-反應(yīng)蛋白、IL-6等［3-4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）在特發(fā)性肺高壓及慢性血栓性相關(guān)肺高壓中其可以作為評估病情及預(yù)后的指標(biāo)，但在兒童CHD-PH中未見相關(guān)研究，本研究首次對RDW在兒童CHD-PH病情評估方面進(jìn)行探討。本文通過回顧性分析我院收治的CHD-PH患兒，分析其在兒童CHD-PH中的變化及在病情評估的價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入2010年1月至2015年12月我院收治的0～17歲CHD-PH患兒，且均接受右心導(dǎo)管和或超聲心動(dòng)圖檢查。選取同時(shí)期CHD無肺高壓的患兒作為對照組。排除存在除CHD以外導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的不良因素的患者及存在其他嚴(yán)重不良疾病或異常實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的患兒；CHD-PH的診斷采用國際通用的PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)，即靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測定肺動(dòng)脈平均壓（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 3 kPa）。

1.2 資料收集收集所有納入研究對象的一般資料：年齡、性別、體質(zhì)量、先心病類型及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)包括血常規(guī)中RDW、平均紅細(xì)胞體積（MCV）、尿酸（UA）和RHC測得的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)：肺動(dòng)脈收縮壓（sPAP）、肺動(dòng)脈舒張壓（dPAP），肺動(dòng)脈平均壓（mPAP），超聲檢查中左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。同時(shí)對所有CHD-PH患兒進(jìn)行電話隨訪，記錄終末事件發(fā)生。

1.3 研究方法根據(jù)是否合并肺高壓進(jìn)行分組，分為CHD-PH患兒71例，CHD患兒76例，對兩組實(shí)驗(yàn)室檢查如RDW、MCV、UA等臨床資料進(jìn)行比較分析。同時(shí)根據(jù)CHD-PH預(yù)后回顧情況，將CHD-PH患兒分為存活組與死亡組，比較兩組臨床資料數(shù)據(jù)，分析影響CHD-PH患兒預(yù)后的因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布比較采用秩和檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)性分析。危險(xiǎn)因素分析采用單因素及多因素COX回歸模型分析，繪制ROC曲線評價(jià)RDW在不同界值下預(yù)測CHD患者發(fā)生肺高壓及CHD-PH患者發(fā)生死亡的靈感度及特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHD-PH患者與CHD患者臨床基本資料的比較CHD-PH組RDW高于CHD組，兩者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.038。CHD-PH組LVEF明顯低于RDW組，兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表1。RDW預(yù)測CHD患兒發(fā)生肺高壓的結(jié)果顯示，RDW＞13.45%為界值預(yù)測CHD患兒發(fā)生肺高壓的靈敏度為60.6%，特異度為50%，曲線下面積為0.605（95%CI0.512～ 0，698，P＜ 0.05）。見表1和圖1。

表1 CHD-PH與CHD患兒的臨床基本資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of children with CHD-PH and CHD

圖1 RDW預(yù)測CHD患兒發(fā)生肺高壓的ROC曲線Fig.1 RDWpredicts the pulmonary hypertension in CHD of ROCcurve

2.2 CHD-PH患兒存活組與死亡組臨床資料比較在71例CHD-PH患兒的住院資料及電話隨訪中，其中有9例死亡。CHD-PH死亡組RDW高于存活組，兩者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）。死亡組sPAP、dPAP、mPAP高于存活組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。RDW預(yù)測CHD-PH發(fā)生死亡的結(jié)果顯示，RDW＞14.8%為界值預(yù)測CHD-PH患兒發(fā)生死亡的靈敏度為66.7%，特異度為77%，ROC曲線下面積為0.724（95%CI0.535～0.913，P＜0.05）。見表2和圖2。

表2 CHD-PH患兒中死亡組與存活組的臨床資料比較Tab.2 Comparison of clinical dates of children with CHD-PH survival and death

圖2 RDW預(yù)測CHD-PH患兒發(fā)生死亡的ROC曲線Fig.2 RDWpredicts the deaths in CHD-PH of ROCcurve

2.3 CHD-PH患兒發(fā)生死亡的單因素及多因素COX回歸模型分析將發(fā)生死亡的患者年齡、RDW、LVEF、UA、Hb等納入單因素COX回歸分析，結(jié)果顯示年齡、RDW、LVEF與CHD-PH患兒死亡相關(guān)。見表3。以發(fā)生死亡為因變量，以上相關(guān)變量為自變量進(jìn)行多因素COX回歸分析，結(jié)果顯示RDW是CHD-PH患者發(fā)生死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=0.661，95%CI0.445 ～ 0.953，P=0.043）。見表4。

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表3 CHD-PH患兒發(fā)生死亡的單因素COX回歸分析Tab.3 Univariate COX regression analysis of death in children with CHD-PH

表4 CHD-PH患兒發(fā)生死亡的多因素COX回歸分析Tab.4 COX regression analysis of multiple factors affecting mortality in children with CHD-PH

3 討論

RDW是反映紅細(xì)胞體積大小差異的指標(biāo)。數(shù)值越大，說明樣本血液紅細(xì)胞形狀大小各不一樣，超過正常值多提示各種貧血、造血異常或者先天性紅細(xì)胞異常，以往常用于貧血疾病的診斷和鑒別診斷。近年來研究發(fā)現(xiàn)，RDW與心血管疾病的預(yù)后密切相關(guān)，如急性心肌梗死、左心衰竭等，是發(fā)生心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此逐漸引起人們的重視［5-6]。在心血管疾病及血栓疾病中慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和神經(jīng)激素通路的激活被認(rèn)為是RDW升高的主要機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)RDW與特發(fā)性肺高壓患者的病情嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，并可預(yù)測預(yù)后。在國外一項(xiàng)單中心162例成人肺高壓研究發(fā)現(xiàn)，與非肺高壓患者相比，肺高壓患者RDW升高，RDW是肺高壓患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其預(yù)測價(jià)值優(yōu)于NT-proBNP［7]。同時(shí)在國內(nèi)一項(xiàng)單中心對76例成人特發(fā)性肺高壓的研究中發(fā)現(xiàn)，RDW≥13.5%是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8]。本次研究中，CHD-PH組患兒RDW高于CHD組，ROC曲線分析顯示，RDW＞13.45%為先天性心臟病患者發(fā)生肺高壓的風(fēng)險(xiǎn)界值，說明RDW增高與肺高壓的發(fā)生有關(guān)。CHD-PH中死亡組患兒的RDW高于存活組，RDW＞14.8%為CHD-PH患者發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)界值，提示RDW對CHD-PH發(fā)生不良預(yù)后存在預(yù)測價(jià)值，多因素分析顯示RDW是CHD-PH患兒發(fā)生死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，RDW可作為兒童CHD-PH的病情及預(yù)后評估的臨床指標(biāo)。

目前有很多研究都強(qiáng)調(diào)全身及局部的炎癥反應(yīng)都參與了肺高壓的形成。在各種類型肺高壓中均有發(fā)現(xiàn)CRP、RDW、CDF-15、IL-6、SCD-40L等炎性物質(zhì)升高［9-10]。這些物質(zhì)反應(yīng)了組織器官的功能改變，可能是有限的心輸出量、局部組織一定程度的缺血引起?；蛘哌@些改變是全身炎癥反應(yīng)的結(jié)果。在CHD患兒中，尤其是伴有持續(xù)左向右分流，引起肺循環(huán)的容量負(fù)荷及壓力負(fù)荷增加，引起肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、肺血管重建。持續(xù)左向右分流血量對肺血管壁的機(jī)械刺激，引起血管壁的炎癥反應(yīng)，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞過度釋放血管收縮因子如內(nèi)皮素及前列腺素，引起肺血管收縮［11]。在GURSOY等［12]的研究中，在CHD-PH中RDW與平均肺動(dòng)脈壓力有顯著的相關(guān)性，進(jìn)一步印證了炎癥反應(yīng)參與到了肺高壓的形成過程。因此在CHD-PH病情進(jìn)程中，炎性物質(zhì)可能扮演著重要的角色。

RDW在心力衰竭、溶血性疾病、慢性血栓性肺高壓、血栓性血小板減少性紫癜中均被發(fā)現(xiàn)升高，是反應(yīng)疾病不良預(yù)后的指標(biāo)。然而關(guān)于RDW在這些疾病中升高的機(jī)制并不明確。目前認(rèn)為RDW升高可能涉及炎癥、紅細(xì)胞生成異常、鐵缺乏、氧化應(yīng)激等多個(gè)方面［13]。在特發(fā)性肺高壓、慢性血栓性肺高壓、結(jié)締組織相關(guān)肺高壓中均看到RDW的升高，因此，進(jìn)一步驗(yàn)證RDW本身也是潛在的炎癥標(biāo)志物。正如在AKKERMANSA等［14]研究發(fā)現(xiàn)，RDW與CRP呈正相關(guān)，也支持這一觀點(diǎn)。另外在一項(xiàng)新生兒持續(xù)性肺高壓的研究中，持續(xù)性肺高壓新生兒血中RDW較健康新生兒明顯升高，提示缺氧是引起RDW升高的主要原因［15]。在本研究中，CHD-PH患兒的LVEF明顯低于CHD患兒，低心輸出量可引起全身組織器官的低灌注、缺氧狀態(tài)，尤其是腎臟，可引起促紅細(xì)胞生成素分泌減少，故可引起RDW的升高。同時(shí)在CHD-PH中死亡組的RDW高壓存活組，RDW可作為預(yù)測嚴(yán)重不良預(yù)后的血清標(biāo)志物，其升高可能反映了潛在的炎癥狀態(tài)。但RDW水平的變化在CHD-PH的真實(shí)機(jī)制尚不明確的，仍需進(jìn)一步研究。

本研究是單中心、回顧性研究，樣本量少，入選對象均是住院需要進(jìn)行手術(shù)治療的住院患者，可能存在入選偏移。隨訪均是電話隨訪，缺乏對RDW等實(shí)驗(yàn)室檢查的重復(fù)及連續(xù)性檢測，該結(jié)論仍需進(jìn)一步前瞻性研究證實(shí)。