唐英 徐凡 胡輝權(quán)李蘭

(1.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科,四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院,四川 南充 637000)

卵巢癌(ovarian cancer，OC) 是女性生殖系統(tǒng)腫瘤中死亡率最高的疾病，且呈逐年上升趨勢(shì)[1]。首次手術(shù)能否達(dá)成滿意腫瘤細(xì)胞減滅與卵巢癌患者預(yù)后密切相關(guān)，決定著卵巢癌患者后續(xù)的治療方案，根據(jù)NCCN指南，卵巢癌早期患者應(yīng)行全面分期手術(shù)，卵巢癌晚期患者若能達(dá)成滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(ODS)，應(yīng)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，若不能行ODS，則化療共6個(gè)周期并評(píng)估間隔減瘤手術(shù)[2-4]。但目前并沒有參考指標(biāo)能預(yù)測(cè)卵巢癌ODS，手術(shù)具有盲目性，卵巢癌患者術(shù)后預(yù)測(cè)評(píng)估存在困難。有研究證實(shí)，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的指標(biāo)中，外周血血小板/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比(PLR)已被證實(shí)與卵巢癌等多種實(shí)體腫瘤的診斷、預(yù)后相關(guān)[5-6]，與ODS的相關(guān)性文章尚未見報(bào)道，本文旨在分析PLR與卵巢癌ODS的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料及納入排出標(biāo)準(zhǔn) 回顧性收集2007年5月～2017年5月在川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院228例初始為手術(shù)治療的卵巢癌患者；年齡20～88歲，平均年齡50歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均由主任醫(yī)師擔(dān)任主刀，并行卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。②卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的2～8個(gè)周期輔助化療。③卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后組織病理學(xué)診斷明確，組織病理學(xué)報(bào)告由兩位病理科醫(yī)師閱片、診斷。④卵巢癌滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(ODS)定義：筋膜外全子宮、雙側(cè)附件、盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、腹膜、闌尾、肉眼可見的腫瘤及其他可能存在轉(zhuǎn)移腫瘤的器官均被切除，并且最大殘余腫瘤直徑≤1 cm[7-8]。⑤術(shù)前完善全血細(xì)胞、血清CA125等檢測(cè)。 排除標(biāo)準(zhǔn):① 圍手術(shù)期死亡。②卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前已行放、化療等抗腫瘤治療。③合并其他腫瘤。④嚴(yán)重肝腎功能損害、自身免疫性疾病、血栓及出血性疾病、近2周內(nèi)感染性疾病。

1.2 方法 從病例資料獲得并回顧性分析包括年齡、組織病理學(xué)類型、國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)手術(shù)病理分期，是否合并惡性腹水及腹膜后盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是否達(dá)成卵巢癌ODS，外周血血液參數(shù)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清糖類抗原125(CA125)值等臨床變量。根據(jù)外周血中性粒細(xì)胞、血小板/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比(PLR)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)，計(jì)算公式：PLR=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。若同一受試者曾進(jìn)行多次血常規(guī)檢查，則選擇卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前，未經(jīng)任何治療的最近一次血常規(guī)檢查結(jié)果進(jìn)行分析。卵巢癌組織病理學(xué)類型以卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后免疫組化檢測(cè)結(jié)果為準(zhǔn)。

1.3 隨訪方案 對(duì)所有受試者均于化療結(jié)束后開始接受隨訪，隨訪形式包括院內(nèi)門診、住院方式、微信隨訪[8]?；熃Y(jié)束后半年內(nèi)，每1個(gè)月隨訪1次；化療結(jié)束后1年內(nèi)，每3個(gè)月隨訪1次；化療結(jié)束后2～5年，每6個(gè)月隨訪1次；化療結(jié)束5年后，每年隨訪1次，隨訪時(shí)間截至2017年5月31日[8]。隨訪內(nèi)容包括：盆腔，腹部(肝、膽、胰、脾)超聲檢查及血清CA125水平檢測(cè)，必要時(shí)進(jìn)行相關(guān)部位的CT及MRI等檢查，必要時(shí)進(jìn)行相關(guān)部位的CT及MRI等檢查[8]?？偵嫫?OS)定義為:卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后第1天至死亡或本研究設(shè)定的隨訪截止時(shí)間[8-9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS 19.0 版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用Ssize軟件，確定滿足本研究統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的最小樣本量。采用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)比較卵巢癌ODS和不滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(SODS)兩組卵巢癌患者的臨床病理特征。采用單因素和多因素二分類logistic回歸分析影響卵巢癌ODS的獨(dú)立因素。采用MedCalc 16.2醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件繪制PLR預(yù)測(cè)卵巢癌ODS的受試者工作特征(ROC)曲線，并確定最佳臨界值。采用Kaplan-Meier曲線分析法，對(duì)OC患者進(jìn)行生存分析；采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)(log-rank檢驗(yàn))比較高低PLR兩組OC患者的OS。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卵巢癌患者的基本情況 漿液性癌156例，占總數(shù)的68.42%，為最常見的組織學(xué)病理類型；國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期 Ⅲ期119例，占總數(shù)的52.20%，為手術(shù)病理分期最常見的級(jí)別。收集患者外周血血常規(guī)指標(biāo)及血清糖類抗原125(CA125)值，見表1。

2.2 卵巢癌患者的臨床病理特征 本研究中ODS組為105例，占46.05%，SODS組為123例，占53.95%。將收集或計(jì)數(shù)得到的臨床變量納入以上兩組進(jìn)行臨床分析，使用t檢驗(yàn)比較計(jì)量資料、使用卡方檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料，結(jié)果提示兩組卵巢癌患者的惡性腹水、血清CA125、PLR、NLR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而年齡、組織病理學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血紅蛋白無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 228例卵巢癌患者的臨床病例資料Table 1 Clinicopathological features of 228 patients with ovarian cancer

2.3 影響卵巢癌ODS的單、多因素分析 將卵巢癌ODS組和SODS組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二分類logistic單、多因素分析。單因素結(jié)果顯示，PLR、NLR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、惡性腹水、血清CA125與卵巢癌的ODS存在相關(guān)性(P<0.05)；多因素結(jié)果顯示，PLR、血清CA125、惡性腹水與卵巢癌的ODS相關(guān)(P<0.05)，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR與卵巢癌ODS無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，見表3.

2.4 PLR預(yù)測(cè)卵巢癌滿意腫瘤減滅術(shù)的受試者工作特征曲線分析 根據(jù)約登指數(shù)(Youden's index)最大原則，確定PLR預(yù)測(cè)卵巢癌ODS的最佳臨界值為182,并據(jù)此將卵巢癌患者分高低PLR兩組，其中高PLR組(PLR>182)卵巢癌患者103例，低(PLR≤182)卵巢癌患者125例。此時(shí)PLR預(yù)測(cè)卵巢癌ODS的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)為0.752(95%CI：0.691～0.807，P<0.001)，靈敏度為79.05%，特異度為65.85%，見圖 1。

表2 228例卵巢癌患者臨床病理特征Table 2 Clinical data of 228 patients with ovarian cancer

表3 228例卵巢癌患者影響滿意腫瘤細(xì)胞減滅的單、多因素分析Table 3 Single and multiple factors analysis of 228 cases of ovarian cancer patients with satisfactory cytoreductive effect

2.5 PLR對(duì)卵巢癌患者總生存期(OS)的預(yù)測(cè)作用 高PLR組和低PLR組卵巢癌患者的中位OS分別為39個(gè)月和70個(gè)月，二者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=31.387，P<0.0001)。兩組卵巢癌患者OS曲線，見圖2。

圖1 PLR預(yù)測(cè)卵巢癌患者ODS的受試者工作特征曲線

Figure1PLRpredictionofreceiveroperatingcharacteristiccurveofODSinovariancancerpatients

注:Specificity為特異度，Sensitivity為靈敏度)

圖2 PLR高低兩組卵巢癌患者生存曲線比較

Figure2ComparisonofbirthcurvesbetweentwogroupsofPLRpatientswithovariancancer

3 討論

3.1 PLR對(duì)卵巢癌ODS的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值 本研究提示PLR、血清CA125、惡性腹水對(duì)卵巢癌ODS有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。PLR、血清CA125可在術(shù)前直接得到或計(jì)數(shù)得到，具有方便、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但PLR相對(duì)血清CA125價(jià)格更低；而惡性腹水在術(shù)前不能有效獲得，不能在術(shù)前有效預(yù)測(cè)卵巢癌ODS。

在本次研究中，二分類logistic多因素分析PLR與卵巢癌ODS相關(guān)(β=-0.004，OR=0.996，95%CI：0.992～0.999，P=0.021，見表3)，這提示PLR值越高，卵巢癌達(dá)成ODS可能性越?。环粗?，PLR值越低，卵巢癌達(dá)成ODS可能性越大。本研究繼續(xù)完善PLR預(yù)測(cè)卵巢癌ODS的ROC曲線，發(fā)現(xiàn)PLR取值為182，曲線下面積最大，為0.752，此時(shí)靈敏度和特異度分別為79.05%、65.85%。根據(jù)PLR預(yù)測(cè)卵巢癌ODS的最佳臨界值182，本研究將卵巢癌患者分為高低PLR兩組，并隨訪卵巢癌患者的總生存期，發(fā)現(xiàn)高、低PLR兩組卵巢癌患者中位生存時(shí)間分別為39個(gè)月和70個(gè)月，二者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。由此，本研究推測(cè)，PLR>182，卵巢癌ODS的可能性越小，病情相對(duì)較重，預(yù)后較差；PLR≤182，卵巢癌ODS的可能性越大，病情相對(duì)較輕，預(yù)后較好。

術(shù)前預(yù)測(cè)卵巢癌ODS有助于我們制定更好的臨床治療方案，能實(shí)現(xiàn)ODS的早期卵巢癌患者應(yīng)行全面分期手術(shù)，經(jīng)評(píng)估不能實(shí)現(xiàn)ODS的晚期卵巢癌患者可在獲得明確的組織病理學(xué)診斷后行2-3個(gè)療程化療，待腫瘤病灶縮小后再行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[3-4][10]。由此可見，術(shù)前能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)卵巢癌ODS，可避免卵巢癌手術(shù)的盲目性，減少手術(shù)并發(fā)癥，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，高效評(píng)估預(yù)后。

3.2 PLR與卵巢癌ODS相關(guān)性的可能機(jī)制 越來(lái)越多的證據(jù)表明，由惡性細(xì)胞產(chǎn)生如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、腫瘤壞死因子(TNF)-α等與癌癥相關(guān)的炎癥因子產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，如血小板的增多和淋巴細(xì)胞的減少，導(dǎo)致卵巢癌等實(shí)體腫瘤患者病情加重[11-14]，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢癌ODS可能性小。

增多的血小板不僅通過免疫逃逸促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在內(nèi)皮生長(zhǎng)，而且通過自然殺傷細(xì)胞抑制腫瘤細(xì)胞的溶解導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的不斷增殖，還通過促進(jìn)血管生成來(lái)支持原發(fā)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展[15-18]，導(dǎo)致卵巢癌ODS可能性小。

淋巴細(xì)胞的是一個(gè)重要的抗腫瘤免疫因子，提供免疫監(jiān)視和抑制癌癥的重要作用[19]。卵巢癌等惡性腫瘤往往伴有外周血淋巴細(xì)胞減少，后者可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤的較弱和不足的免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[20]，導(dǎo)致ODS可能性小。

鑒于血小板、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)與卵巢癌的ODS可能存在一定聯(lián)系，本研究探討血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值(PLR)與卵巢癌的ODS相關(guān)性的可能機(jī)制。PLR往往伴有淋巴細(xì)胞的相對(duì)減少和血小板的相對(duì)增多，可反應(yīng)機(jī)體促腫瘤炎癥反應(yīng)和抗腫瘤免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài)[21]：高值PLR往往代表血小板依賴性促腫瘤炎癥反應(yīng)占主導(dǎo)地位，預(yù)示卵巢癌惡性腫瘤細(xì)胞比較活躍，病情進(jìn)展較快，卵巢癌達(dá)成ODS的可能性小，預(yù)后較差；低值PLR則提示卵巢癌患者淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫系統(tǒng)較活躍，預(yù)示卵巢癌患者病情進(jìn)展較慢，卵巢癌達(dá)成ODS可能性大，預(yù)后較好。

3.3 本研究的優(yōu)缺點(diǎn) 本研究的優(yōu)點(diǎn)首先在于評(píng)估了PLR與卵巢癌ODS的關(guān)系，目前此方面的研究較少。其次，本研究具有易測(cè)量、成本低、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)。 但本研究為單中心回顧性研究，存在樣本量偏少、納入的變量指標(biāo)較少等缺點(diǎn)，但仍需多中心、前瞻性研究證實(shí)PLR對(duì)卵巢癌患者ODS的預(yù)測(cè)價(jià)值及具體參考值。同時(shí)，PLR是一種非特異性的炎癥標(biāo)志物，結(jié)果可能受炎癥、免疫系統(tǒng)疾病、其他腫瘤等影響。

4 結(jié)論

本文資料顯示，PLR可作為卵巢癌ODS的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，還可與血清CA125、惡性腹水聯(lián)合預(yù)測(cè)卵巢癌ODS，可為卵巢癌治療方案的選擇提供臨床參考依據(jù)。