黃磊 劉麗 程良 譚光根 羅文中 李波

(1.重慶市第六人民醫(yī)院骨科，重慶 400060；2.重慶市第五人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 400062；3.南充市中醫(yī)醫(yī)院普外科，四川 南充 637000)

研究顯示，骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位之一[1]，其中晚期乳腺癌約75%、晚期前列腺癌65%～75%以及晚期肺癌約40%在病程中出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[2]。脊柱轉(zhuǎn)移又是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)病理性骨折、椎體壓縮、骨痛、高鈣血癥、脊髓壓迫、截癱等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[3]。治療惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移的目的是減輕骨痛、恢復(fù)功能、預(yù)防或避免骨相關(guān)事件(Skeletal Related Event，SRE)的發(fā)生。

PVP是一種微創(chuàng)技術(shù)，操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小，具有起效快、止痛效果滿(mǎn)意等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛用于惡性腫瘤的椎體轉(zhuǎn)移[4]。雙磷酸鹽在臨床上已成為治療骨轉(zhuǎn)移、緩解骨痛、降低血鈣等的標(biāo)準(zhǔn)化藥物[5]。本文觀察分析了32例惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移患者行PVP聯(lián)合雙膦酸鹽治療與單純雙膦酸鹽治療的臨床療效?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 病例來(lái)自2014年1月～2016年6月住院治療符合惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移患者32例。女性15例、男性17例，年齡20～75歲，中位年齡58歲。其中肺癌12例、乳腺癌9例、前列腺癌5例、多發(fā)性骨髓瘤3例、腎癌2例、膀胱癌1例。病變椎體共43個(gè)：胸椎17個(gè)，腰椎26個(gè)。隨訪9～39個(gè)月(至2017年3月為止)，中位隨訪24月，無(wú)失訪病例， 隨訪率100%。隨機(jī)分為觀察組17例，采用PVP聯(lián)合雙膦酸鹽治療；對(duì)照組15例，采用雙膦酸鹽治療。入組標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷為惡性腫瘤，且至少2種影像學(xué)證實(shí)或者病理證實(shí)有椎體轉(zhuǎn)移，所有患者均有不同程度的腰背部疼痛、影響患者的生活質(zhì)量。②有明確的觀察指標(biāo)：疼痛和對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。③年齡20～75歲，預(yù)期生存期3個(gè)月以上。④ECOG評(píng)分0～2分。⑤能夠接受PVP和雙膦酸鹽治療。⑥治療前血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血象、心電圖等基本正常。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能耐受PVP或者雙膦酸鹽治療者。②有嚴(yán)重合并癥者。③有第2種原發(fā)腫瘤患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①未按規(guī)定治療以及失訪的病例。②治療期間接受其它影響療效評(píng)價(jià)的病例。

兩組患者在性別、年齡、病理類(lèi)型、病變椎體部位等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較Table 1 Comparison of general information before treatment between the two groups

1.2 治療方法 觀察組17例患者采用PVP手術(shù)后再行雙膦酸鹽治療。

1.2.1 手術(shù)治療 患者取俯臥位，常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉成功后在C型臂X線透視引導(dǎo)下確定穿刺點(diǎn)和穿刺角度，腰椎穿刺采用經(jīng)椎弓根進(jìn)針，而胸椎穿刺采用經(jīng)椎弓根或者肋骨頭與椎體的間隙進(jìn)針，穿刺過(guò)程全程在透視引導(dǎo)下進(jìn)行，以便及時(shí)調(diào)整穿刺針角度，順利到達(dá)椎體病灶內(nèi)。先注射造影劑3～5mL行椎體造影，觀察椎體靜脈回流情況；然后將調(diào)配好的骨水泥混勻后抽入注射器，在透視引導(dǎo)的情況下通過(guò)穿刺針緩慢將骨水泥注入病變椎體內(nèi)，密切觀察骨水泥分布情況，若出現(xiàn)骨水泥滲漏應(yīng)立即停止注射，避免或者減少并發(fā)癥發(fā)生。一般情況下，胸椎注入骨水泥的量約2.5～4.0mL，腰椎注入骨水泥的量約3.0～6.0mL。注射骨水泥期間應(yīng)行心電監(jiān)護(hù)和密切觀察患者下肢感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)變化情況。術(shù)后常規(guī)復(fù)查x線片或CT，了解骨水泥在椎體內(nèi)的分布情況。

1.2.2 雙膦酸鹽治療 觀察組患者在PVP后予帕米膦酸二鈉90mg加入0.9%NS500ml中靜脈滴注4～6h或者唑來(lái)膦酸4mg加入0.9%NS100ml中靜脈滴注1/4～1/2h，上述2種藥物均為21～28天重復(fù)給藥1次。用藥前后觀察患者的肝腎功、電解質(zhì)、有無(wú)發(fā)熱等情況。(帕米膦酸二鈉15mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980200，深圳海王藥業(yè)有限公司；唑來(lái)膦酸4mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041346，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)。對(duì)照組患者僅采用雙膦酸鹽治療；雙膦酸鹽的使用方法同觀察組。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 疼痛緩解程度的評(píng)估 治療后患者疼痛緩解程度分為6級(jí)[6]，0級(jí)：疼痛無(wú)緩解；Ⅰ級(jí)：疼痛減輕小于25%；Ⅱ級(jí)：疼痛減輕在25%～50%，止痛藥量減少；Ⅲ級(jí)：疼痛減輕5l%～75%， 止痛藥量降低一個(gè)階梯；Ⅳ級(jí)：疼痛減輕76%～90%，止痛藥量降低二個(gè)階梯或停用；Ⅴ級(jí)：疼痛完全緩解，停用止痛藥。術(shù)后24小時(shí)、1周、1、 3、 6、12和24個(gè)月隨訪，進(jìn)行疼痛緩解程度的評(píng)估，疼痛緩解程度Ⅳ、Ⅴ級(jí)為優(yōu)，Ⅲ級(jí)為良，Ⅱ級(jí)為有效，Ⅰ級(jí)、0級(jí)則為無(wú)效。

1.3.2 患者生活質(zhì)量的評(píng)估 采用日常生活自理能力(activity of daily life，ADL)[7]量表對(duì)患者治療后各時(shí)段進(jìn)行生活質(zhì)量的評(píng)估。

1.3.3 生存率 生存時(shí)間按月計(jì)算，自開(kāi)始治療日至患者死亡或末次隨訪時(shí)間為生存期限。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 32例患者均按規(guī)定完成治療，所有患者均可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，治療后按照疼痛緩解程度標(biāo)準(zhǔn)和ADL量表對(duì)兩組患者進(jìn)行評(píng)估。觀察組與對(duì)照組24小時(shí)、1周、1個(gè)月和3個(gè)月優(yōu)良率、有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組與對(duì)照組6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月優(yōu)良率、有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組與對(duì)照組24小時(shí)、1周、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月生活質(zhì)量改善情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組與對(duì)照組12個(gè)月和24個(gè)月生活質(zhì)量改善情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2～5。

2.2 生存率 自患者治療開(kāi)始之日起至患者死亡或末次隨訪時(shí)間為生存期限，觀察組6個(gè)月、12個(gè)月生存率均為100%、24個(gè)月生存率為94.1%(16/17)，對(duì)照組6個(gè)月生存率為80.0%(12/15)、12個(gè)月生存率為80.0%(12/15)、24個(gè)月生存率為53.3%(8/15)。兩組6個(gè)月、12個(gè)月生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組24個(gè)月生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表6。

表2 兩組患者治療后疼痛緩解情況比較Table 2 Comparison of relief of pain after treatment between the two groups

表3 兩組患者治療后疼痛緩解的優(yōu)良率比較Table 3 Comparison of excellent rate of pain relief after treatment between the two groups

表4 兩組患者治療后疼痛緩解的有效率比較Table 4 Comparison of effective rate of pain relief after treatment between the two groups

表5 兩組患者治療后生活質(zhì)量改善情況比較Table 5 Comparison of improvement of quality of life after treatment between the two groups

表6兩組患者治療后生存率比較

Table6Comparisonofsurvivalrateaftertreatmentbetweenthetwogroups

隨訪時(shí)間生存死亡2P6個(gè)月 觀察組1701.767 0.184 對(duì)照組12312個(gè)月 觀察組1701.767 0.184 對(duì)照組12324個(gè)月 觀察組1615.061 0.024 對(duì)照組87

3 討論

惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)于胸腰椎，病變椎體內(nèi)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生破骨細(xì)胞刺激因子，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增加，骨質(zhì)破壞嚴(yán)重時(shí)臨床上導(dǎo)致病理性骨折、腰背部劇烈疼痛，甚至患者出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，患者日常生活受到極大的影響[8]，有研究報(bào)道骨并發(fā)癥也可縮短患者的生存期[9]。椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤治療方式的選擇主要依賴(lài)于原發(fā)腫瘤的組織學(xué)類(lèi)型、患者治療前神經(jīng)功能情況、病灶累及椎體的數(shù)目、患者的一般情況以及疼痛程度等[10]。臨床上對(duì)于惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移的主要治療手段包括放射治療、化療、姑息性手術(shù)等，但療效不盡如人意，不能解決因腫瘤浸潤(rùn)而導(dǎo)致的椎體不穩(wěn)[11]。且對(duì)于椎體跳躍性轉(zhuǎn)移癌和患者一般情況較差者，傳統(tǒng)外科手術(shù)不僅手術(shù)難度大、創(chuàng)傷大及并發(fā)癥高，而且術(shù)后恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，從而影響原發(fā)腫瘤綜合治療時(shí)機(jī)的選擇[12]。有臨床研究顯示[13]，對(duì)于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者單用化療，骨轉(zhuǎn)移病灶療效和骨痛緩解情況均不盡如人意，這也迫使臨床醫(yī)生不斷尋找新的治療手段，讓更多的患者獲益。對(duì)于椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤，目前臨床上單一選用某種治療手段是不可能達(dá)到最佳治療效果的[14]，這也正是本文研究的意義所在。PVP是利用在透視引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺的方法將骨水泥直接注入到病變椎體內(nèi)，骨水泥一方面可重建椎體形態(tài)、增加脊柱穩(wěn)定性，同時(shí)利用骨水泥硬化過(guò)程中產(chǎn)生的熱量和釋放的化學(xué)物質(zhì)特異性的殺滅腫瘤細(xì)胞以及破壞病變組織內(nèi)的神經(jīng)末梢，也起到了緩解疼痛的作用。近幾年，PVP技術(shù)在臨床上無(wú)論用于骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折(osteoporotic vertebral compression fractures，OVCFs)，還是惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移，使用頻率均明顯增加[15]，其優(yōu)點(diǎn)為：微創(chuàng)、起效快、治療時(shí)間段、費(fèi)用低，大大的減輕了患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床值得推廣。Yang ZZ等報(bào)道[16]，PVP在治療椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤方面治療反應(yīng)好、生活質(zhì)量明顯改善，PVP是一種既簡(jiǎn)單、低損失、少并發(fā)癥的治療方式，又能緩解疼痛、降低椎體病理性壓縮性骨折的發(fā)生率，同時(shí)還可改善椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的生活質(zhì)量。Gu YF等也報(bào)道[17]，PVP治療31例椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤和惡性椎體壓縮性骨折，在隨訪中發(fā)現(xiàn)23例患者疼痛完全緩解、6例患者疼痛減輕、2例患者疼痛無(wú)改善，疼痛緩解率達(dá)94%，且在治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月的隨訪中患者疼痛緩解理想，功能恢復(fù)好，是一種安全、有效的治療方法。本研究顯示觀察組17例惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移患者全部順利完成PVP治療、且療效滿(mǎn)意，在之后的隨訪中無(wú)明顯并發(fā)癥發(fā)生。但是，在臨床應(yīng)用中還是需嚴(yán)格把握適應(yīng)癥、嚴(yán)格術(shù)前嚴(yán)格評(píng)估及詳細(xì)溝通，尤其對(duì)于腫瘤組織已破壞椎體、侵入椎管壓迫神經(jīng)根者需謹(jǐn)慎使用[15]。

雙膦酸鹽的主要作用機(jī)制是抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，從而抑制破骨細(xì)胞的活性、誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，還可以抑制腫瘤細(xì)胞釋放的多種刺激因子如：基質(zhì)金屬蛋白酶MMPS、PTHrp、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等的活性，抑制腫瘤細(xì)胞引起的破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)和骨鈣釋放、干擾骨的吸收過(guò)程以及骨溶解[18]；此外，在預(yù)防惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥方面雙膦酸鹽也具有重要的臨床價(jià)值[19]。Silva O[20]研究顯示雙膦酸鹽可促進(jìn)骨重建以及因腫瘤治療而導(dǎo)致的骨量減少，避免或者減少SRE的發(fā)生。陳巧慧報(bào)道[21]64例唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的臨床研究，其結(jié)果顯示唑來(lái)膦酸聯(lián)合化療組骨痛緩解的有效率57.8%、病灶控制的有效率為42.3%、活動(dòng)能力改善的總有效率為54.7%，均高于單用化療組患者：骨痛緩解的有效率40.6%、病灶控制的有效率為25.0%、活動(dòng)能力改善的總有效率為35.9%，2組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。石芳等研究也顯示[18]，PVP聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移，無(wú)論在治療后骨痛緩解方面、還是骨痛復(fù)發(fā)率和患者生活質(zhì)量改善方面，均顯示了一定的優(yōu)勢(shì)。本研究也顯示，患者行PVP聯(lián)合雙磷酸鹽治療后無(wú)論是疼痛緩解的優(yōu)良率、有效率和生活質(zhì)量改善情況均較高，且與上述文獻(xiàn)報(bào)道稍高，可能與樣本選擇、樣本量不多有關(guān)，需繼續(xù)隨訪研究。

4 結(jié)論

本文資料顯示，PVP聯(lián)合雙膦酸鹽治療惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移療效好，能有效減輕患者的骨痛、改善患者的生活質(zhì)量，且PVP操作簡(jiǎn)單、安全，患者耐受性好，無(wú)溢漏和并發(fā)癥，可在臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。