楊婷婷，李珊

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港市第一人民醫(yī)院新生兒科，江蘇 連云港 222002)

隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展和新生兒重癥監(jiān)護技術(shù)的提高，我國早產(chǎn)兒尤其是超/極低出生體質(zhì)量兒(extremely/very low birth weight infant，ELBWI/VLBWI)的存活率逐年上升。如何提高早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量、防治早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥是新生兒科醫(yī)生日益關(guān)注的問題，早產(chǎn)兒代謝性骨病[1](metabolic bone disease of prematurity，MBDP)便是其中之一。MBDP是指由于體內(nèi)鈣(Ca)、磷(P)代謝紊亂使骨礦物質(zhì)沉積不足，導(dǎo)致骨小梁數(shù)量減少、骨皮質(zhì)變薄等骨骼改變，近期損害可致骨折、佝僂病，影響肺功能，遠(yuǎn)期可損害骨健康，影響身高等生長發(fā)育指標(biāo)。MBDP預(yù)防的意義大于治療。除合理的腸內(nèi)腸外營養(yǎng)支持、保證Ca、P供給外，口服補充維生素D3也是公認(rèn)有效的措施[2]。本研究旨在比較分別補充維生素D3800IU·d-1和400 IU·d-1對ELBWI和VLBWI骨代謝指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年1月至2016年12月連云港市第一人民醫(yī)院新生兒科收治的ELBWI和VLBWI 60例為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡<37周；(2)出生體質(zhì)量<1 500 g；(3)出生后24 h內(nèi)入院。排除患先天性畸形、獲得性消化道疾病、內(nèi)分泌及代謝性疾病，住院時間<28 d，口服維生素D3不足14 d，曾使用類固醇激素、速尿、鎮(zhèn)靜劑者。60例患兒用隨機數(shù)字表法分為高劑量組和低劑量組，每組30例。本研究經(jīng)連云港市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒近親屬知情同意。

1.2方法60例患兒入院后參考2006年《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》[3]和2010年《歐洲兒科胃腸肝病學(xué)與營養(yǎng)學(xué)會對早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)需求的建議》[4]給予腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)方案，均選擇早產(chǎn)兒配方奶(雀巢特別能恩)盡早開始腸內(nèi)營養(yǎng)，在出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受時暫停加奶或換部分水解蛋白奶粉(紐太特)，好轉(zhuǎn)后再過渡至早產(chǎn)兒配方奶，逐步加奶至足量；同時配以靜脈營養(yǎng)支持，酌情按需補充糖、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素和礦物質(zhì)及液體，在奶量熱卡達80 kcal·kg-1·d-1時逐步減少腸外營養(yǎng)。兩組患兒出生后10 d起在喂養(yǎng)耐受情況下口服補充維生素D滴劑(國藥控股星鯊制藥有限公司，生產(chǎn)批號12961011，每粒含維生素D3400 IU)，高劑量組800 IU·d-1，低劑量組400 IU·d-1，直至出生后28 d。當(dāng)禁食時暫停服藥。

1.3檢測指標(biāo)(1)出生后24 h內(nèi)取橈動脈血檢測血清Ca、P、堿性磷酸酶(AKP)值，將檢測結(jié)果作為出生時水平；在出生后28 d再次取血復(fù)測上述指標(biāo)；(2)出院前記錄兩組早產(chǎn)兒MBDP、宮外生長遲緩(EUGR)、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)等并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1兩組患兒一般情況比較兩組患兒的胎齡、出生體質(zhì)量、性別、有無窒息、喂養(yǎng)不耐受、口服維生素D3天數(shù)等比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2兩組血清骨代謝指標(biāo)結(jié)果比較兩組患兒在出生時血清Ca、P、AKP值比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，按兩種劑量分別口服補充維生素D3后，在出生后28 d兩組血清Ca、AKP值均呈升高趨勢，P值呈降低趨勢，低劑量組血清P值明顯低于高劑量組(P<0.01)、AKP值高于高劑量組(P<0.01)，兩組血清Ca值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3兩組相關(guān)并發(fā)癥比較高劑量組無MBDP發(fā)生，低劑量組有3例在出院前確診為MBDP。兩組EUGR、BPD發(fā)生率均較高。兩組患兒MBDP、EUGR、BPD發(fā)生率的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1 兩組患兒一般情況比較

表2 兩組血清骨代謝指標(biāo)結(jié)果比較

表3 兩組相關(guān)并發(fā)癥比較/例(%)

注：MBDP為早產(chǎn)兒代謝性骨病，EUGR為宮外生長遲緩，BPD為支氣管肺發(fā)育不良

3 討論

胎兒骨礦物質(zhì)的積累80%來源于孕后期3個月，早產(chǎn)兒宮內(nèi)Ca、P轉(zhuǎn)運沉積和骨骼礦物化減少；早產(chǎn)兒尤其胎齡<32周者生后早期胃腸道結(jié)構(gòu)和功能不成熟，可能需較長時間腸外營養(yǎng)支持，限制了全面營養(yǎng)包括Ca、P等骨礦物質(zhì)的攝入；早產(chǎn)兒生后早期生長速度很快，骨骼大量破壞和重建需要更多骨礦物質(zhì)，骨骼腔增長?？煊诠堑V物質(zhì)沉積[5]。以上特點提示早產(chǎn)兒尤其ELBWI和VLBWI是MBDP的高危人群。Figueras等[6]對336例胎齡≤31周且出生體質(zhì)量≤1 500 g的早產(chǎn)兒進行研究發(fā)現(xiàn)，MBDP的發(fā)病率達到17%，其與胎齡、出生體質(zhì)量均呈負(fù)相關(guān)。國內(nèi)尚未見大樣本臨床統(tǒng)計資料，可見早產(chǎn)兒骨代謝異常仍未得到足夠的重視。對ELBWI和VLBWI來說，除合理腸內(nèi)腸外營養(yǎng)，盡量保證每日Ca、P生理需要量外，維生素D3的供給顯得尤為重要。維生素D3可發(fā)揮調(diào)節(jié)體內(nèi)Ca、P代謝、促進骨礦化的作用[7-8]。Hitrova等[9]提出早產(chǎn)兒尤其VLBWI存在維生素D嚴(yán)重缺乏，故其可能需要補充更高劑量。對此各專業(yè)組織意見不同，2011年美國醫(yī)學(xué)研究院建議補充維生素D(400～600)IU·d-1，美國內(nèi)分泌學(xué)會建議400～1 000 IU·d-1[10]。歐洲對維生素D的攝入量要求很高，建議800～1 000 IU·d-1[11]。我國2014年擬定的《維生素D缺乏及維生素D缺乏性佝僂病防治建議》[12]推薦預(yù)防劑量為400～800 IU·d-1，早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量兒、雙胎兒建議補充800～1 000 IU·d-1。

本研究比較了分別口服800 IU·d-1和400 IU·d-1這兩種不同劑量維生素D3對ELBWI和VLBWI骨代謝血清學(xué)指標(biāo)Ca、P、AKP的影響，結(jié)果顯示，出生后28 d兩組患兒血清AKP均增高，P降低，Ca反而增高。AKP是一種糖蛋白酶，早產(chǎn)兒體內(nèi)90%的AKP來源于骨組織，能較好地反映骨代謝的情況。所有新生兒出生后2～3周AKP水平均會升高，如果礦物質(zhì)供應(yīng)不足則會持續(xù)升高，相反，提供適當(dāng)?shù)牡V物質(zhì)可減輕其升高的程度。血清P與骨骼礦物質(zhì)密度相關(guān)，P降低提示存在骨質(zhì)減少的危險。當(dāng)血清Ca水平較低時，甲狀旁腺激素和1,25羥基維生素D3可通過骨Ca的動員和釋放來維持Ca正常，血Ca升高還可見于低P血癥。故本研究中血P降低與血Ca增高同時存在并不矛盾。Abdallah等[13]報道，AKP>500 U·L-1是早產(chǎn)兒骨質(zhì)減少的早期生物標(biāo)志，靈敏度高達100%，特異度為80.77%。Lee等[14]對70例ELBWI的研究發(fā)現(xiàn)，AKP和P與骨密度具有較好的相關(guān)性，提示血P降低、AKP增高對判斷骨代謝異常的重要意義。本研究還顯示，在出生后28 d，低劑量組較高劑量組血清P明顯降低，AKP明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組間血Ca比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示低劑量組骨質(zhì)減少更嚴(yán)重，骨骼礦化不足，高劑量組可明顯改善ELBWI和VLBWI的骨代謝異常。李雪琴等[15]回顧分析了15例MBD患兒在生后4周時血清骨代謝指標(biāo)變化，其趨勢與本研究一致。Natarajan等[16]報道，補充維生素D3800 IU·d-1可以降低早產(chǎn)兒在校正胎齡40周和3月齡時維生素D缺乏癥的患病率。

本研究顯示，至出院時兩組早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥MBDP、EUGR、BPD的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其中MBDP的發(fā)生率較國外報道[6]低，考慮與納入研究的患兒平均出生體質(zhì)量、胎齡偏大、出生后10 d起即以至少400 IU·d-1補充維生素D3等因素有關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)，對于早產(chǎn)兒奶喂養(yǎng)且順利達到全腸內(nèi)營養(yǎng)的ELBWI和VLBWI來說，Ca、P的補充能夠分別達到胎兒期[120～140 mg·kg-1·d-1和60～90 mg·kg-1·d-1]E的沉積速度，為什么還有那么多早產(chǎn)兒出現(xiàn)骨代謝異常呢？考慮與腸外營養(yǎng)及紐太特等特殊奶粉喂養(yǎng)期間Ca、P攝入不足，配方奶中Ca、P吸收率較低，維生素D不足，合并窒息、膽汁淤積、重癥感染、應(yīng)用激素或利尿劑等影響Ca、P代謝因素有關(guān)。值得注意的是，高劑量組無MBDP發(fā)生，低劑量組有3例(10%)在出院前診斷為MBDP。美國兒科學(xué)會亦建議，如果代謝性骨病篩查不正常應(yīng)該增加補充維生素D劑量[17]，故高劑量維生素D供給是否有預(yù)防MBDP的作用尚需擴大樣本量進一步研究。兩組EUGR和BPD的發(fā)病率均較高，高劑量維生素D組未顯現(xiàn)優(yōu)勢。但有報道，出生早期骨質(zhì)沉積和礦化被限制可導(dǎo)致依賴機械通氣時間延長、兒童期生長速度減慢及身材矮小[18]，提示骨代謝異?？赡苡绊懛喂δ芗斑h(yuǎn)期的生長發(fā)育。

綜上所述，口服補充維生素D3800 IU·d-1與400 IU·d-1相比可明顯改善ELBWI和VLBWI生后早期骨代謝指標(biāo)異常，值得臨床推廣應(yīng)用。