楊月明，楊紅玉，廖劍波，王丹

(1.遼寧省藥械審評與監(jiān)測中心，遼寧 沈陽 110036；2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價中心,北京 100022)

我國的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》雖然明確規(guī)定了藥品生產企業(yè)應主動收集和上報個例藥品不良反應，但目前我國來自藥品生產企業(yè)的個例藥品不良反應報告數量偏低，這與“藥品不良反應/事件”相關概念不明確；相關法規(guī)對藥品生產企業(yè)具體工作內容規(guī)定的不夠細化，可執(zhí)行性差[1]；藥品生產企業(yè)主動上報意識不強等因素有關。本文針對我國藥品生產企業(yè)在個例藥品不良反應信息收集和報告中存在的不足，借鑒國外已有的藥品生產企業(yè)不良反應報告和監(jiān)測指南，探討解決對策。

1 藥品生產企業(yè)個例藥品不良反應收集現狀

藥品生產企業(yè)主體責任未得到充分的落實，不良反應監(jiān)測能力不足是目前我國藥品生產企業(yè)的基本現狀，根據國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的“國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告(2016年)”，全國共收到藥品不良反應/事件報告143萬份，來自藥品生產企業(yè)的報告僅占總體報告數的1.4%[2]，可見生產企業(yè)基本未主動收集監(jiān)測數據。

2 制約藥品生產企業(yè)收集個例藥品不良反應的因素

2.1法規(guī)規(guī)定的報告范圍不明確我們目前使用的報告表為“藥品不良反應/事件報告表”這意味著不僅要上報藥品不良反應，還應包括藥品不良事件，但目前《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》僅對“藥品不良反應”的概念進行了說明，而沒有“藥品不良事件”的定義，導致藥品生產企業(yè)認為只有判定為藥品不良反應的才進行報告，是導致漏報的原因之一。

人用藥品注冊技術要求國際協調會議(ICH)三方協調指導原則(E2D)中不良事件(Adverse Event，AE)定義為：“An adverse event is any untoward medical occurrence in a patient administered a medicinal product and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment”[3]，是指任何發(fā)生在患者或藥物臨床研究受試者中的不利事件。它并不一定與藥物治療有因果關系。從藥品不良事件的定義可以看出對于因果關系不確定的這部分報告也應進行上報，但目前我國很多本土制藥企業(yè)都將這部分報告排除在外，未進行上報，而外資制藥企業(yè)除了嚴格意義上的藥品不良反應，對于無法完全排除關聯性的可疑藥品不良事件也進行上報。

2.2報告收集途徑不明確《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中要求藥品生產企業(yè)應主動收集藥品不良反應，但并未制定相應的指南或規(guī)范來指導生產企業(yè)如何進行收集，大部分國內生產企業(yè)缺乏對報告的收集途徑的了解，導致報告渠道不暢[4]。而歐盟和美國都發(fā)布了相關的指南，如歐洲藥物管理局(EMA)的《藥物警戒管理規(guī)范(GVP)指南》對報告的收集、報告的確認、報告的隨訪、數據管理、質量管理、特殊情況等內容都有詳細的規(guī)定[5]；美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的《人用藥品和生物制品(含疫苗)企業(yè)上市后安全性報告指南》對報告什么、報告類別、特殊報告都進行了說明[6],來指導企業(yè)進行藥品不良反應的收集和上報。

2.3生產企業(yè)上報意識不強、報告不主動通過對國內部分生產企業(yè)進行調研，結合文獻研究，發(fā)現除生產獨家品種和高風險類藥品的企業(yè)，大部分本土制藥企業(yè)對藥品不良反應監(jiān)測認知度較低[7]，還未擺脫“報告多即產品有問題”的意識，主觀上排斥藥品不良反應的上報，擔心影響產品的銷售，而未認識到對上報數據的分析和利用，有利于企業(yè)掌握產品的風險，并及時采取有效的措施將風險最小化。此外，雖然新的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》強化了生產企業(yè)在監(jiān)測工作中的作用，對生產企業(yè)開展監(jiān)測工作提出了更高的要求[8]，但本土制藥企業(yè)尚不能達到要求。相對而言，外資制藥企業(yè)內部人員有良好的不良反應報告意識，能夠認識到開展上市后藥品安全監(jiān)管工作，首要任務是增加藥品不良反應報告數量，只有病例數量達到一定程度，才有可能發(fā)現產品存在的安全性問題[9]。

3 思考及啟示

3.1完善《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》相關內容對比美國和歐盟的指南要求，都對不良事件進行了說明，并要求企業(yè)上報，如FDA的《人用藥品和生物制品(含疫苗)企業(yè)上市后安全性報告指南》提到“不良事件是指與在人體使用人用藥品或生物制品相關的任何不良事件，不論申請人是否將其視為與產品相關[6]?！盓MA的《藥物警戒管理規(guī)范(GVP)指南》中要求“按照ICH-E2A指南，不良反應的定義表明在可疑藥品和不良事件之間至少有存在因果關系的合理可能性。相對于不良事件，不良反應的特征在于藥品和所出現的反應之間疑似存在因果關系。出于監(jiān)管報告的目的，如在ICH-E2D指南中詳細說明的一樣，對于自發(fā)報告的事件，即使因果關系不明確或未說明，也滿足不良反應的定義。因此，由專業(yè)醫(yī)護人員、患者或消費者提交的所有自發(fā)報告，都被視為疑似不良反應，因為他們傳達了主要來源的懷疑，除非報告者特別指出，他們相信事件之間沒有關聯關系，或者相信可以排除因果關系[5]。”

綜上，可見國外的指南對于藥品不良事件進行了界定和釋義，明確的納入了報告的范圍。在我國為了防止漏報，早期發(fā)現風險、控制風險，實際工作中對于不良事件是采取“可疑即報”的原則，即不清楚是否和藥品相關、不能排除和藥品相關就要報告，只是并未在《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中進行明確規(guī)定，建議加入相關內容。

3.2制定生產企業(yè)不良反應報告和監(jiān)測指南性文件指南性文件是上市后監(jiān)測體系不可或缺的必要補充[10]。我國應起草相關的指南和規(guī)范，指導生產企業(yè)開展個例藥品不良反應收集和報告工作。指南中應明確個例藥品不良反應收集途徑，如最常見的通過銷售人員拜訪醫(yī)生和患者收集，通過文獻研究，上市后研究(如IV期臨床試驗、觀察性流行病學研究、藥品重點監(jiān)測、患者支持項目、市場調研、患者教育活動等)，熱線電話，利用企業(yè)網站、企業(yè)公眾微信賬號、微博、論壇、病例分享會等方式進行收集，并對每種收集途徑進行具體的規(guī)定和說明，如《藥物警戒管理規(guī)范(GVP)指南》的附錄2“關于科學和醫(yī)學文獻監(jiān)測的詳細指南”對何時開始和停止在科學和醫(yī)學文獻中進行檢索，在哪里檢索，查準率和查全率，檢索詞術語的選擇都進行了說明[5]。此外制定的指南還應對個例報告的確認過程，隨訪和調查方法、數據的管理和保存等《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中提出但并未進行詳細規(guī)定的內容進行闡述，以促進《辦法》相關要求科學、準確、規(guī)范、有效的落實。

3.3強化生產企業(yè)主體責任意識隨著國家對生產企業(yè)藥品不良反應監(jiān)測工作的重視，結合采取的一系列措施，如要求生產企業(yè)撰寫PSUR報告，召開生產企業(yè)溝通會，對國家反饋數據的定期分析，開展的藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查工作等，可以看出，生產企業(yè)只有主動的開展監(jiān)測工作，全面的了解產品的風險，牢固樹立藥品安全責任主體意識，積極探索和研究藥物警戒工作模式，利用主動收集、自愿報告及國家反饋的本企業(yè)藥品不良反應數據，深入挖掘潛在的藥品安全風險和可能的藥品質量風險，按照《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》(局令第24號)及時主動地完善藥品說明書中的安全性信息，并對發(fā)現的問題采取有針對性的措施，才能減少和預防藥品不良反應的重復發(fā)生。