殷英，楊林

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，安徽 合肥 230022)

食管癌是人類常見惡性腫瘤之一，尤其在中國，男性及女性發(fā)病率和死亡率均位居全球第一位，食管癌在我國癌癥死亡原因中列第4位[1],手術(shù)是食管癌治療的主要有效手段，但多數(shù)患者確診時已屬中晚期，失去了手術(shù)機會，有些患者合并嚴重內(nèi)科疾病不能耐受手術(shù)，放療成為其主要治療手段之一。目前食管癌放療以三維適形/調(diào)強放療(3DCRT/IMRT)為主，其中調(diào)強放療主要包括序貫加量調(diào)強放療(SB-IMRT)和同步加量調(diào)強放療(SIB-IMRT)。隨著精確放療技術(shù)的進展，食管癌調(diào)強放療的劑量學(xué)優(yōu)勢也得到越來越多的證實[2，3]，但SIB-IMRT和SB-IMRT這兩種方式治療食管癌的劑量學(xué)比較相關(guān)報道不多。中段食管在解剖位置上距離心臟、肺臟、脊髓等重要器官較近，其放療可能導(dǎo)致心臟及肺部等嚴重的并發(fā)癥，這些并發(fā)癥也是限制放射劑量進一步提高的重要因素。本研究旨在從劑量學(xué)角度，來比較序貫加量和SIB-IMRT在靶區(qū)及危及器官劑量分布差異。

1 資料與方法

1.1研究對象收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年8月至2016年3月中段食管癌患者10例，其中男8例，女2例，中位年齡 69.5(59～78)歲，病變長度3～8 cm，分期為Ⅱa～Ⅲ期(參考第7版TNM分期)。

選擇標準：(1)經(jīng)病理證實均為食管鱗癌的首程放療患者；(2)經(jīng)胃鏡、食管鋇餐或胸部CT證實為中段食管癌；(3)影像學(xué)證實無非區(qū)域性淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移。全部患者均簽訂放療知情同意書，且本研究通過了安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查。

1.2體位固定及掃描患者均取仰臥位，固定材料選用真空體墊，患者雙臂交叉抱肘上舉置額前，平靜呼吸狀態(tài)下，于大孔徑螺旋CT模擬機下定位：以隆突分叉水平、體中線為定位中心，在激光線的引導(dǎo)下標記出患者體表參考擺位標記線，層厚5 cm CT連續(xù)掃描，掃描范圍：上界至下頜骨水平，下界至膈肌下緣，獲取CT模擬定位圖像，掃描圖像經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)絋opslane治療計劃系統(tǒng)(TPS)。

1.3靶區(qū)及OAR的勾畫(1)大體腫瘤靶區(qū)(GTV)：包括食管原發(fā)病灶(GTVp)及陽性淋巴結(jié)(GTVnd)，以食管管壁增厚>5 mm并結(jié)合食管鏡、食管鋇餐、腔內(nèi)超聲及CT等進行大體原發(fā)病灶的勾畫，同時根據(jù)CT掃描進行陽性淋巴結(jié)的勾畫，陽性淋巴結(jié)診斷標準為單個淋巴結(jié)短徑≥10 mm，高危區(qū)域如食管旁、隆突下淋巴結(jié)等>5 mm即為陽性，或者出現(xiàn)多發(fā)小淋巴結(jié)成團伴有環(huán)形強化、中心有液化壞死被認為異常；(2)臨床靶區(qū)(CTV)：包括GTV和預(yù)防照射區(qū)域(即亞臨床病灶范圍)，縱向GTV上、下端外擴3～5 cm，軸向GTV四周均外擴0.8～1.0 cm左右，外放后按照解剖屏障調(diào)整形成CTV[4-6];(3)計劃靶區(qū)(PTV)：包括CTV、器官運動和擺位誤差等引起的擴大照射的組織范圍，CTV外擴0.5 cm而形成PTV[5]；(4)危及器官(OAR)：包括心臟、左右肺、脊髓、皮膚。

1.4計劃設(shè)計(1)在靶區(qū)及OAR完全相同的情況下，在TPS上分別為每例患者制定同步加量調(diào)強放療(SIB-IMRT)與序貫加量調(diào)強放療(SB-IMRT)兩套放療計劃，均采用5野分布照野方式[7]。SIB-IMRT給量方法： PTV 50 Gy ( 1.8 Gy/28F)；PGTV 60 Gy (2.14 Gy/28F)，共28次。SB-IMRT給量方法：PTV 50 Gy(2 Gy/25F)；后縮野至腫瘤病灶PGTV ，加照10 Gy(2 Gy/5F)，實際上PGTV 達到60 Gy(2 Gy/30F)，共30次。要求95%PTV達到處方劑量。(2)危及器官劑量限制：雙肺V20(劑量≥20 Gy的肺體積占全肺體積的百分比)≤30%，V30≤20%，V5<60%；心臟V50≤50%,V60≤25～30%;脊髓最大劑量Dmax≤45 Gy。

1.5研究參數(shù)(1)靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)：包括PGTV和PTV的受照的最大劑量(Dmax)、最小劑量(Dmin)和平均劑量(Dmean)，及適形指數(shù)(CI)、均勻性指數(shù)(HI)；適形指數(shù)和均勻性指數(shù)是評估IMRT治療計劃靶區(qū)劑量分布的有效參數(shù)[8-9]，適形指數(shù)CI=(Vt,ref/Vt)×(Vt,ref/Vref)，Vt,ref為95%處方劑量的等劑量線包繞的PTV的體積，Vt為靶區(qū)體積，Vref為95%處方劑量的等劑量線包繞的的所有區(qū)域的體積。CI取值區(qū)間為0～1，越接近l表示適形度越好。HI=D5/D95，D5為包繞5%計劃靶區(qū)體積的高劑量區(qū)的最低劑量，D95為包繞95%計劃靶區(qū)體積的高劑量區(qū)的最低劑量，HI越小(越接近1)說明計劃的劑量分布均勻性越好。(2)心、肺、脊髓等危及器官(OR)的劑量學(xué)參數(shù)：心臟接受超過20、30、40、50 Gy的心臟體積占全心臟體積百分比(V20、V30、V40、V50)，平均心臟劑量(MHD)；左、右肺部接受超過5、10、15、20、30 Gy的肺體積分別占左、右肺部體積百分比(V5、V10、V15、V20、V30)，平均肺劑量(MLD)；以及脊髓最大劑量(Dmax)、平均劑量(Dmean)。

2 結(jié)果

2.1靶區(qū)CI和HI比較如表1所示，與序貫加量計劃比較，同步加量計劃的PTV適形指數(shù)(CI)均更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而兩組的PTV均勻性指數(shù)(HI)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組靶區(qū)CI和HI的比較

注：PTV為計劃靶區(qū)，CI為適形指數(shù)，HI為均勻性指數(shù)

2.2左、右肺受照劑量比較如表2所示，左肺V5、V10、V15及平均受量指標，同步加量計劃均優(yōu)于序貫加量，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，V20及V30差異無統(tǒng)計學(xué)意義；右肺的V5、V10、V15、V20、V30及平均受量指標比較，同步加量計劃均優(yōu)于序貫加量計劃，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 兩組左右肺劑量的比較

注：V5、V10、V15、V20、V30示左、右肺部接受超過5、10、15、20、30 Gy的肺體積分別占左、右肺部體積百分比，MLD為平均肺劑量

2.3心臟和脊髓受照劑量比較如表3所示，在心臟受量中，同步加量的V30、V40、V50及平均受量均低于序貫加量計劃，V20指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組脊髓受量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 兩組心臟、脊髓劑量的比較

注：V20、V30、V40、V50分別為心臟接受超過20、30、40、50 Gy的心臟體積占全心臟體積百分比，MHD為平均心臟劑量，Dmax為脊髓最大劑量，Dmean為平均劑量

3 討論

調(diào)強放療分為SB-IMRT和SIB-IMRT。SB-IMRT是先給予CTV一定照射劑量，然后縮野至GTV再追加劑量以達到腫瘤靶區(qū)根治性劑量；而SIB-IMRT，是對CTV和GTV同時進行不同分割劑量的照射，最后同時達到靶區(qū)目標劑量。從一般的放療計劃制定的難易程度上來講，同步加量調(diào)強放射治療有縮短治療時間，計劃一次成功工序簡單、不易出錯的優(yōu)勢，更重要的不同點是，在不超出正常組織的耐受范圍內(nèi)，SIB-IMRT還有可能進一步提高靶區(qū)劑量的空間，而腫瘤靶區(qū)劑量的提高將有可能進一步提高局部控制率，從而延長患者生存期。

有很多的研究認為肺臟的MLD、V20、V30是預(yù)測放射性肺炎的有效指標[10-12],Zhao等[10]對68例術(shù)后食管癌患者行調(diào)強放療(IMRT)或容積弧形調(diào)強放療(VMAT),多變量統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)MLD和 V30分別與急性放射性肺炎和急性重癥放射性肺炎顯著相關(guān)。但也有越來越多的研究提示肺臟低劑量區(qū)體積如V5、V10等也是預(yù)測放射性肺損傷的重要指標[13-15]。Tanabe等[13]回顧性分析了86例食管癌患者，治療方式為擴大野三維適形放療聯(lián)合化療，結(jié)果提示Grade≥2級放射性肺炎的發(fā)生不僅與MLD有關(guān)，V5、V10也具有重要的預(yù)測價值。Tsujino等[14]對122例局部進展期非小細胞肺癌進行同步放化療，研究證實肺臟V20、MLD是預(yù)測放射性肺炎的有效指標，但是認為諸如V20、V30、MLD等這些參數(shù)實際上密切相關(guān)，他們的聯(lián)合并不能增加預(yù)測價值；此外該研究還表示放射劑量低于5 Gy的肺臟容積(VS5)是預(yù)測反射性肺炎的另一項獨立因素，將低劑量體積(VS5)與高劑量體積參數(shù)(V20、MLD)相結(jié)合才能更好地指導(dǎo)臨床放療計劃。在本研究中，相比SB-IMRT，SIB-IMRT在肺部的V5、V10、V20、V30及MLD等方面均有優(yōu)勢，尤其在兩肺低劑量區(qū)，二者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示SIB-IMRT將更有可能降低放射性肺炎的發(fā)生率，改善患者放療后生存質(zhì)量。當(dāng)然這僅僅是從劑量體積預(yù)測因素的角度分析，發(fā)生放射性肺損傷的危險因素還包括高齡、基礎(chǔ)肺疾病、肺纖維化評分等[14，16]，在實際放療計劃中需要綜合評估各種因素。另一方面，根據(jù)放射生物學(xué)原理及相關(guān)研究[17]，在總劑量相同的情況下，相比序貫治療，SIB-IMRT分次劑量提高，治療時間縮短，將有可能對晚反應(yīng)組織造成更大的傷害，肺部是中到晚反應(yīng)組織，對分割劑量變化尤其敏感，故SIB-IMRT在提高分次劑量的同時，需要更加重視肺部的受照體積，謹慎提高每日分割劑量。

食管癌放射治療對心臟和脊髓的損傷也不容忽視。Hatakenaka等[18]對31例同步放化療的食管癌患者進行了一項前瞻性的對照試驗，研究比較了食管癌患者同步放化療前后的心臟功能，在治療結(jié)束后0～12 d內(nèi)(平均3 d)即可觀察到左心室功能的明顯損害，包括左心室射血分數(shù)及舒張末期容積指數(shù)下降，這種損害在左心室受到高劑量照射時更加顯著。Konski等[19]的一項大樣本研究中，12%放療后的食管癌患者出現(xiàn)大于等于2級的心臟毒性，并且有癥狀的心臟損傷與心臟V20、V30、V40相關(guān)。還有研究[20]提示V30是與放射性心包積液有顯著相關(guān)性的唯一參數(shù)。諸多研究可見心臟毒性是食管癌放療的一項重要并發(fā)癥，并且損害程度與劑量相關(guān)，在本實驗中，SIB-IMRT計劃相比SB-IMRT計劃在心臟V30、V40、V50更低，對于高齡及既往可能有心臟病史的患者，SIB-IMRT計劃則顯得更有臨床優(yōu)勢。放射性脊髓損害臨床并不常見，因為臨床上一般會嚴格限制脊髓受量，脊髓是一種串聯(lián)器官，一個亞單位的失活會導(dǎo)致整個器官功能喪失，后果非常嚴重，甚至截癱。Schultheiss[21]的研究顯示，脊髓受照劑量達45 Gy時，脊髓型頸椎病發(fā)生率約0.03%，劑量達50 Gy時，脊髓型頸椎病發(fā)生率約0.20%，脊髓受照長度較長、聯(lián)合化療等將增加脊髓病的發(fā)生率。在本研究中，我們嚴格限制了脊髓的最大劑量不能超過45 Gy，以期避免放射性脊髓炎的發(fā)生。

綜上所述，在中段食管癌調(diào)強放療中，SIB-IMRT相比序貫加量調(diào)強且放療具有治療時間短，生物效應(yīng)強，而且靶區(qū)分布滿意，減少危及器官受量等優(yōu)勢，但該研究僅為劑量學(xué)分析，是否能減少危及器官的近期、遠期損傷，是否提高了局部控制率和遠期生存率，還有待臨床試驗的進一步觀察和研究。