李于教

(核工業(yè)理化工程研究院，天津 河?xùn)| 津塘路 168號(hào) 300180)

0 引 言

醫(yī)藥中間體是一些用于藥品合成工藝過(guò)程中的原料或化工產(chǎn)品。這種化工產(chǎn)品，在不需要藥品生產(chǎn)許可證的化工廠即可生產(chǎn)，只要達(dá)到法定級(jí)別，即可用于藥品的合成生產(chǎn)[1]。氟丙二酸是一種重要的中間體，用于有機(jī)合成中間體，醫(yī)藥中間體，農(nóng)藥中間體也有應(yīng)用。本文采取氟丙二酸二乙酯和一水合氫氧化鋰為原料，乙醇做溶劑，經(jīng)一步水解反應(yīng)得到氟丙二酸產(chǎn)品[2]。通過(guò)對(duì)反應(yīng)液的后處理工藝進(jìn)行優(yōu)化能直接得到純度高達(dá)99%的2-氟丙二酸產(chǎn)品，并且反應(yīng)收率在70%之上。并驗(yàn)證了此合成工藝條件的穩(wěn)定性。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)原料及實(shí)驗(yàn)設(shè)備

自制的氟丙二酸二乙酯，純度95%；一水合氫氧化鋰，杭州海瑞化工有限公司，純度98%。

250～3000 mL的四口圓底燒瓶；250～3000 mL的分液漏斗；機(jī)械攪拌一套；回流冷凝管；抽濾瓶；布氏漏斗；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

將氟代丙二酸二乙酯在乙醇溶劑中攪拌溶解，再加入一水合氫氧化鋰，加料完畢，繼續(xù)攪拌并且將外溫升到70℃，保持此溫度反應(yīng)若干個(gè)小時(shí)[3]，通過(guò)薄層硅膠板點(diǎn)板檢測(cè)至反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀直接濃縮反應(yīng)液得到白色固體，然后把白色固體溶解在最少量的水中，用萃取劑萃取若干次以除去不溶于水及其它未知雜質(zhì)。收集水層，并用冰浴對(duì)水層進(jìn)行降溫，保持水層內(nèi)溫在5℃以下，然后向水層中緩慢滴加酸使得溶液的pH=1[4]，然后用溶劑萃取若干次，把萃取的有機(jī)層進(jìn)行合并，合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗2次[5]。經(jīng)飽和鹽水洗后的有機(jī)層再經(jīng)干燥劑進(jìn)行干燥，過(guò)濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進(jìn)行濃縮得到的白色固體2-氟丙二酸無(wú)需純化，純度可高達(dá)99%，收率在70%以上。生產(chǎn)工藝流程如圖1所示。

圖1 2-氟丙二酸合成工藝流程圖

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及討論

2.1 一水合氫氧化鋰的投料量對(duì)合成氟丙二酸反應(yīng)過(guò)程的影響

反應(yīng)所需其它參數(shù)相同的條件下：加入一水合氫氧化鋰的量越大，反應(yīng)速率相對(duì)較大，所需反應(yīng)時(shí)間越短，反應(yīng)收率相對(duì)越大，進(jìn)而節(jié)約成本，但并不是所加的量越多越好，因該步反應(yīng)過(guò)程中，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，會(huì)生成越來(lái)越多的膠狀固體，導(dǎo)致反應(yīng)液變得很粘稠，不但影響反應(yīng)收率，還會(huì)導(dǎo)致后處理比較困難。圖2為所加一水合氫氧化鋰的當(dāng)量和收率的關(guān)系圖。(注：此組實(shí)驗(yàn)反應(yīng)溫度70℃，反應(yīng)濃度59 g/L。)

圖2 一水合氫氧化鋰和收率的關(guān)系

從圖2可以看到，加入一水合氫氧化鋰的量越大，反應(yīng)速率相對(duì)較大，所需反應(yīng)時(shí)間越短，反應(yīng)收率相對(duì)越大，但并不是所加的量越多越好。當(dāng)所加入的一水合氫氧化鋰的量達(dá)到2.3當(dāng)量時(shí)反應(yīng)收率達(dá)到最大值70%。繼續(xù)增大氫氧化鋰的當(dāng)量，反應(yīng)收率反而下降，原因是隨著反應(yīng)的進(jìn)行，會(huì)生成越來(lái)越多的膠狀固體，再加上沒(méi)有參加反應(yīng)的氫氧化鋰會(huì)被包裹在反應(yīng)生成的膠狀固體中，導(dǎo)致反應(yīng)液變得很粘稠，后處理時(shí)抽濾時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)品殘留在濾餅中不能全部被收集到從而使反應(yīng)收率下降。

2.2 反應(yīng)濃度對(duì)氟丙二酸收率的影響

相同反應(yīng)條件下，適當(dāng)降低反應(yīng)液濃度，可以提高收率，但也不是反應(yīng)濃度越小越好。圖3為反應(yīng)濃度和收率的關(guān)系圖。(注：此組實(shí)驗(yàn)反應(yīng)溫度70℃，一水合氫氧化鋰2.3當(dāng)量。)

圖3 反應(yīng)濃度和收率的影響

從圖3可以看出，當(dāng)反應(yīng)濃度為51～59 g/L時(shí)反應(yīng)收率是一樣的，都達(dá)到了最大值70%。反應(yīng)濃度超過(guò)59 g/L時(shí)隨著反應(yīng)濃度的增大，反應(yīng)收率呈下降趨勢(shì)。當(dāng)反應(yīng)濃度增大到77 g/L時(shí)，反應(yīng)收率降到60%。當(dāng)反應(yīng)濃度增大到154 g/L時(shí)，反應(yīng)收率降到55%。反應(yīng)收率下降的原因是因?yàn)殡S著反應(yīng)的進(jìn)行，會(huì)生成越來(lái)越多的膠狀物，如果反應(yīng)濃度太大，溶劑量過(guò)少，生成的膠狀物不能在反應(yīng)液中充分分散，膠狀物聚集到一定程度會(huì)把沒(méi)反應(yīng)的原料包裹導(dǎo)致原料不能完全參加反應(yīng)，進(jìn)而使反應(yīng)收率降低。

2.3 反應(yīng)液的后處理操作方法對(duì)所得產(chǎn)品純度和收率的影響

反應(yīng)液常規(guī)后處理方法為：反應(yīng)完全后先濃縮反應(yīng)液，加酸酸化，然后用溶劑萃取，合并有機(jī)層，干燥，濃縮得產(chǎn)品。按此常規(guī)方法處理只得到了淡黃色的油狀物且所得粗品收率只有50%。通過(guò)對(duì)反應(yīng)液后處理操作方法進(jìn)行優(yōu)化，反應(yīng)完全后濃縮反應(yīng)液，選擇合適溶劑萃取水層若干次，然后向含有產(chǎn)品的水層加酸酸化，再用溶劑萃取，合并有機(jī)層，干燥，濃縮得產(chǎn)品，純度高達(dá)99%，最后可得外觀及性狀很好的白色固體且收率達(dá)70%。

3 結(jié) 論

1.以自制的氟丙二酸二乙酯為原料，通過(guò)一步堿性條件下的水解反應(yīng)得到2-氟丙二酸，通過(guò)對(duì)反應(yīng)濃度和所加一水合氫氧化鋰的當(dāng)量對(duì)反應(yīng)收率的影響，最后得到當(dāng)反應(yīng)濃度為51～59 g/L，所加氫氧化鋰的量為2.3當(dāng)量時(shí)，反應(yīng)收率達(dá)到最大值。

2.通過(guò)對(duì)反應(yīng)液的后處理操作方法進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完全后先濃縮反應(yīng)液得到白色固體，然后把所得固體溶解在最少量水中，再用甲基叔丁基萃取水層若干次以除去一些未知雜質(zhì)，然后向含有產(chǎn)品的水層加濃鹽酸酸化等一系列操作最后可得外觀及性狀很好的固體產(chǎn)品無(wú)需提純就能使產(chǎn)品純度達(dá)到99%且收率70%。

3.另外，通過(guò)對(duì)2-氟丙二酸的反應(yīng)液后處理發(fā)現(xiàn)2-氟丙二酸水溶性很好，用甲基叔丁基醚萃取時(shí)需要萃取的次數(shù)多些，最后還會(huì)有產(chǎn)品殘留在水相。