楊慧春，陳彬彬，宋寶萍，柴澤英，陳 星

(浙江省臺(tái)州醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 臺(tái)州 317016)

宮頸癌是女性群體常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率在女性癌癥中高居第二位，其中局部晚期宮頸癌(locally advanced cervical cancer，LACC)是指局部腫瘤直徑≥4cm，臨床分期為ⅠB2～ⅡA2期，易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，且常規(guī)手術(shù)治療出血量較多，并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。研究報(bào)道，新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)后進(jìn)行手術(shù)在臨床上可行，可減輕腫瘤負(fù)荷，提高腫瘤切除率，降低術(shù)后高危病理因素的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善LACC患者的生命質(zhì)量[2-3]。鉑類(lèi)是臨床常用抗癌藥物，具有較高的生物活性，紫杉醇可使細(xì)胞凋亡，在鱗癌中表現(xiàn)出活性，輔助治療效果理想，二者聯(lián)合輔助治療卵巢癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌等有較好療效[3-4]?；诖耍狙芯坎捎米仙即?順鉑的化療方案，探討術(shù)前新輔助化療對(duì)LACC患者術(shù)中出血量、術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及血清DcR3、Survivin、VEGF-C水平的影響。

1資料與方法

1.1資料來(lái)源

選取2010年8月至2012年6月于浙江省臺(tái)州醫(yī)院診治的86例LACC患者作為研究對(duì)象，所有研究對(duì)象均經(jīng)病理學(xué)確診。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)將所有研究對(duì)象分為對(duì)照組和觀察組，兩組各43例，其中對(duì)照組年齡為28～64歲，平均年齡(47.82±8.34)歲，根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期：ⅠB2期13例，ⅡA1期19例，ⅡA2期11例，病理類(lèi)型：腺癌5例，鱗癌38例，病理分級(jí)：G1級(jí)7例，G2級(jí)17例，G3級(jí)19例；觀察組年齡為30～65歲，平均年齡(49.25±8.61)歲，臨床分期：ⅠB2期13例，ⅡA1期18例，ⅡA2期12例，病理類(lèi)型：腺癌7例，鱗癌36例，病理分級(jí)：G1級(jí)8例，G2級(jí)15例，G3級(jí)20例。兩組患者在年齡、臨床分期、病例類(lèi)型、病理分級(jí)等一般臨床資料方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)陰道鏡或?qū)m頸活檢病理確診；②患者年齡為25～65歲；③患者符合FIGO臨床分期：ⅠB2～ⅡA2期，腫瘤直徑為4～10cm；④患者術(shù)前未接受過(guò)化療、同步放化療或內(nèi)分泌治療；⑤經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并心、肝、腎等器官?lài)?yán)重功能異常；②患者合并其他腫瘤疾病；③患者伴有凝血功能障礙；④患者骨髓儲(chǔ)備功能抑制，即外周血管白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；⑤患者對(duì)本研究所用藥物有過(guò)敏反應(yīng)；⑥患者處于哺乳期或妊娠期。

1.3方法

對(duì)照組直接給予宮頸癌根治術(shù)，患者全身麻醉，氣管插管處理，于正中繞臍上方5cm處行一適宜大小切口，進(jìn)行廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。觀察組采用NACT后進(jìn)行手術(shù)，化療方案選用紫杉醇(國(guó)藥準(zhǔn)字H20058655，5mL:30mg)+順鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，6mL:30mg)，分別于使用紫杉醇前12h、6h給予患者口服地塞米松(國(guó)藥準(zhǔn)字H35021170，0.75mg/片)3.75mg，使用紫杉醇前0.5h給予鹽酸苯海拉明片(國(guó)藥準(zhǔn)字H32021430，25mg/片)50mg，化療第1天根據(jù)患者具體病情選擇紫杉醇用量(以135～175mg/m2計(jì)算)，加入500mL的5%葡萄糖溶液中靜脈滴注3h，同時(shí)給予心電監(jiān)護(hù)；以70mg/m2計(jì)算順鉑用量，加入100mL的3%生理鹽水中分3d靜脈滴注，并給予3d常規(guī)水化治療，液體入量為2 500～3 000mL/d，記錄水化期間24h液量出入情況，保證尿量>100mL/h，化療期間給予5-HT3受體拮抗劑止吐。1個(gè)療程為10d，連續(xù)進(jìn)行2個(gè)療程?；熃Y(jié)束2～3周進(jìn)行手術(shù)治療，手術(shù)過(guò)程與對(duì)照組相同。兩組卵巢功能正常的患者可予以保留，行卵巢上移術(shù)；手術(shù)后出現(xiàn)宮旁脈管瘤栓、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、陰道及宮旁切緣陽(yáng)性等危險(xiǎn)因素的患者給予術(shù)后放療。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)

NACT前后進(jìn)行常規(guī)婦科檢查，結(jié)合CT或MRI評(píng)估腫瘤大小，根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(criteria for evaluating the efficacy of solid tumors，RECIST)[5]對(duì)臨床療效進(jìn)行判定：完全緩解(complete remission，CR)：腫瘤消失，未出現(xiàn)新病灶；部分緩解(partial remission，PR)：腫瘤最大徑縮小≥30%，未出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤最大徑縮小<30%，或增大≤25%；進(jìn)展(progressive disease，PD)：腫瘤最大徑增大>25%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行蕿橥耆徑饴逝c部分緩解率之和。

1.5觀察指標(biāo)

觀察并記錄兩組患者術(shù)中情況、術(shù)后病理情況、治療前及術(shù)后1個(gè)月血清DcR3、Survivin、VEGF-C水平變化情況和生存情況。①術(shù)中情況：統(tǒng)計(jì)并比較兩組手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量；②術(shù)后病理情況：統(tǒng)計(jì)并比較兩組手術(shù)后癌細(xì)胞浸潤(rùn)肌層率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、宮旁陽(yáng)性率、脈管栓塞率及陰道切緣陽(yáng)性率；③血清誘捕受體3(decoy receptor 3，DcR3)、凋亡抑制基因(survivin)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C(vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C)水平。分別于治療前及術(shù)后1個(gè)月采集兩組空腹靜脈血5mL，分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清DcR3、Survivin、VEGF-C水平；④生存情況：兩組隨訪39～68個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為54個(gè)月，患者均進(jìn)行全身檢查及常規(guī)婦科檢查，CT或MRI檢查1次/年，無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為治療時(shí)間到復(fù)發(fā)時(shí)間或最后隨訪時(shí)間，總生存期(overall survival，OS)為確診時(shí)間到死亡時(shí)間或最后隨訪時(shí)間。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1觀察組術(shù)前療效評(píng)價(jià)

觀察組NACT后，33例有效，療效總有效率為76.74%，其中ⅠB2期、ⅡA1期及ⅡA2期總有效率分別為76.92%(10/13)、83.33%(15/18)和66.67%(8/12)，見(jiàn)表1。

表1觀察組各臨床分期術(shù)前療效情況(n)

Table 1 Preoperative curative effect of different clinical stages in observation group(n)

2.2兩組術(shù)中情況比較

所有患者均完成宮頸癌根治術(shù)，觀察組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

組別例數(shù)(n)手術(shù)時(shí)間(min)術(shù)中出血量(mL)對(duì)照組43230.71±37.06698.53±98.76觀察組43212.62±36.14652.75±103.82t2.2922.095P0.0240.039

2.3兩組術(shù)后病理情況比較

兩組術(shù)后常規(guī)病理檢查，對(duì)照組癌細(xì)胞浸潤(rùn)肌層發(fā)生率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、宮旁陽(yáng)性率、脈管栓塞率及陰道切緣陽(yáng)性率分別為86.05%(37/43)、30.23%(13/43)、13.95%(6/43)、25.58%(11/43)、13.95%(6/43)，觀察組分別為65.12%(28/43)、9.30%(4/43)、0.00%、6.98%(3/43)、0，觀察組均明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組術(shù)后病理情況比較[n(%)]Table 3 Comparison of postoperative pathological conditions between two groups[n(%)]

注：▲為Fisher概率法檢驗(yàn)。

2.4 兩組DcR3、Survivin、VEGF-C水平比較

治療前兩組血清DcR3、Survivin及VEGF-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，術(shù)后1個(gè)月，兩組DcR3、Survivin、VEGF-C水平均明顯降低(均P<0.05)，與對(duì)照組比較，觀察組各因子水平均明顯偏低(P<0.05)，見(jiàn)表4。

項(xiàng)目對(duì)照組(n=43)觀察組(n=43)tPDcR3(pg/mL) 治療前136.28±19.05137.16±19.780.2100.834 術(shù)后1個(gè)月81.46±15.3568.53±12.074.3420.000t14.69419.422P0.0000.000Survivin(ng/mL) 治療前140.17±20.51141.69±20.460.3440.732 術(shù)后1個(gè)月84.06±13.1475.72±12.792.9820.004t15.10517.929P0.0000.000VEGF-C(ng/mL) 治療前73.62±13.3474.13±13.450.1770.860 術(shù)后1個(gè)月53.77±10.7446.06±10.523.3630.001t7.60010.780P0.0000.000

2.5兩組生存情況比較

所有患者均完成隨訪，觀察組1年、3年及5年的PFS和OS與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5兩組生存情況比較

Table 5 Comparison of survival between two groups

組別1年生存率(%)3年生存率(%)5年生存率(%)PFSOSPFSOSPFSOS對(duì)照組86.0593.0260.4769.7732.5644.19觀察組95.3597.6767.4479.0737.2148.84χ21.2400.2620.2020.5500.0510.047P0.2650.6090.6530.4580.8210.829

3討論

3.1 NACT治療LACC的應(yīng)用

宮頸癌是一種常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率及死亡率均較高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約80%的宮頸癌患者診斷時(shí)已達(dá)中晚期，表現(xiàn)出下肢腫痛、尿毒癥、貧血等臨床癥狀[6-7]。LACC局部體積較大，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且常合并腺鱗癌、黏液腺癌等不良預(yù)后因素，因此直接行宮頸癌根治術(shù)難度較大，術(shù)后易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。NACT是在給予LACC患者手術(shù)前應(yīng)用全身或局部性化學(xué)治療，使患者腫瘤病灶縮小，控制亞臨床病灶，降低LACC的臨床分期，同時(shí)抑制腫瘤活力，減小手術(shù)操作難度，提高腫瘤切除率，達(dá)到改善預(yù)后，減少局部轉(zhuǎn)移的目的[8]。鉑類(lèi)是NACT聯(lián)合化療方案的基礎(chǔ)，其中順鉑作為最有效的抗癌毒性藥物，在LACC臨床治療中應(yīng)用較多，療效肯定，且化療毒性在可接受范圍，紫杉醇通過(guò)打破細(xì)胞的微管聚合及解聚平衡，影響細(xì)胞凋亡，二者聯(lián)合在腫瘤治療中的療效已被證實(shí)和肯定[9]。

3.2 NACT治療LACC的臨床效果

NACT的近期療效可通過(guò)臨床反應(yīng)率來(lái)評(píng)定，研究報(bào)道，NACT的有效反應(yīng)率較高，處于69.4%～95.0%之間[10]。本研究結(jié)果提示，觀察組NACT總有效率為76.74%，其中ⅠB2期、ⅡA1期、ⅡA2期總有效率分別為76.92%、83.33%和66.67%，化療后患者均可接受手術(shù)，進(jìn)一步證實(shí)NACT近期療效理想。有研究顯示，NACT組平均手術(shù)時(shí)間與直接手術(shù)組比較，無(wú)顯著差異，術(shù)中出血量則明顯減少[11]。另一項(xiàng)研究顯示，NACT組平均手術(shù)時(shí)間明顯短于直接手術(shù)組，兩組術(shù)中出血量比較，無(wú)顯著差異[12]。與以上研究結(jié)果不同，本研究結(jié)果表明觀察組平均手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量均明顯低于對(duì)照組，推測(cè)可能受患者臨床分期及手術(shù)水平的影響。研究表明，與直接手術(shù)組比較，NACT組宮旁受累率與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均明顯偏低[13-14]。本研究提示，觀察組術(shù)后病理癌細(xì)胞浸潤(rùn)肌層發(fā)生率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、宮旁陽(yáng)性率、脈管栓塞率及陰道切緣陽(yáng)性率均明顯低于對(duì)照組，表明NACT能夠降低腫瘤細(xì)胞活性，控制微小轉(zhuǎn)移，減少局部復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。DcR3能夠反映腫瘤細(xì)胞的凋亡程度，Survivin可抑制細(xì)胞凋亡，二者在體內(nèi)表達(dá)水平與宮頸癌的發(fā)展有密切關(guān)系，如腫瘤細(xì)胞得到有效控制，二者水平均表現(xiàn)下降[15-16]。本研究提示，術(shù)后1個(gè)月，兩組DcR3、Survivin、VEGF-C水平均明顯降低，且觀察組各因子水平均明顯低于對(duì)照組，進(jìn)一步表明NACT能夠有效降低DcR3、Survivin、VEGF-C水平，提高腫瘤切除率，控制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前，NACT的遠(yuǎn)期療效仍存在爭(zhēng)議，有研究顯示，NACT組PFS與OS均有提高[17]。但有研究報(bào)道，NACT組術(shù)后病理中高危因素明顯降低，而生存率明顯低于直接手術(shù)組[18]。本研究提示，觀察組1年、3年及5年生存率與對(duì)照組比較，均無(wú)明顯差異，推測(cè)可能NACT縮小腫瘤體積，常規(guī)檢查難以發(fā)現(xiàn)部分微小轉(zhuǎn)移灶，使部分需要術(shù)后放療的患者免于放療，從而降低NACT的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，術(shù)前NACT在LACC治療中近期療效較好，能夠減少術(shù)中出血量，控制微小轉(zhuǎn)移，降低術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，同時(shí)降低血清DcR3、Survivin、VEGF-C水平，提高腫瘤切除率，提高患者生活質(zhì)量。本研究局限性在于納入病例不足，無(wú)法充分研究NACT的遠(yuǎn)期療效，未來(lái)還需進(jìn)一步探討，以真正評(píng)估NACT的臨床作用。