劉巍峰 宮麗華 黃真 金韜 楊勇昆 孫揚 郝林 宋慧 牛曉輝

作者單位：100035 北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科 ( 劉巍峰、黃真、金韜、楊勇昆、孫揚、郝林、牛曉輝 )，病理科 ( 宮麗華 )，風濕免疫科 ( 宋慧 )

SAPHO 綜合征是一組罕見而特殊的癥候群，包括滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎 ( synovitis，acne，pustulosis，hyperostosis and osteitis，SAPHO )，該病的名稱即由該五項臨床表現(xiàn)的英文首字母組成[1]。由于其獨特而高度異質(zhì)性的臨床表現(xiàn)，經(jīng)常被誤診和漏診。主要累及的靶器官是皮膚和骨關(guān)節(jié)，前者表現(xiàn)為痤瘡和膿皰，以面部和手部最為多見；后者最常侵犯的部位是胸鎖關(guān)節(jié)、前胸壁和骶髂關(guān)節(jié)，具有骨皮質(zhì)肥厚和骨炎性改變等典型的放射學表現(xiàn)[2]。目前對于 SAPHO 綜合征的發(fā)病機制尚未完全清楚[3]，診斷主要根據(jù)其病史和癥候群的典型改變，由于發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)的高度不一致性，給診斷造成困難。并且目前該病沒有標準的治療指南，多樣性和經(jīng)驗性的治療較多報道[4]，絕大多數(shù)治療旨在控制疼痛和改善減輕炎癥過程。這種疾病的臨床異質(zhì)性，可能是由于不同表現(xiàn)的致病機制不同，為了控制皮膚和骨骼參與不同的臨床亞型損害，對診斷和治療都具有挑戰(zhàn)性。因此，筆者回顧性分析本中心診治以骨損害為主訴的 15 例SAPHO 綜合征，旨在明確：( 1 ) SAPHO 綜合征中骨病變的臨床表現(xiàn)和鑒別診斷；( 2 ) 采用非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物 ( non-steroidal and anti-inflammatory drugs，NSAIDs )、雙磷酸鹽及抗生素治療的初期結(jié)果；( 3 )手術(shù)對于個體化治療的效果評價?，F(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、納入與排除標準

1. 納入標準：( 1 ) 選自 2002 年 1 月至 2018 年1 月在本中心接受治療者；( 2 ) 有組織學病理，骨腫瘤病理專科醫(yī)師確認病理報告排除骨原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤者；( 3 ) 隨訪時間＞3 個月者；( 4 ) 以下任意一項者：① 骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)+聚合性痤瘡和爆發(fā)性痤瘡或化膿性汗腺炎者；② 骨肥厚 ( 上胸壁、胸鎖關(guān)節(jié)、肢體長骨、脊柱 ) 伴或不伴有皮膚病變者；③ 骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)+掌跖膿皰病者；④ 慢性復發(fā)性多發(fā)性骨髓炎 ( chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO )( 中軸骨或四肢骨 ) 伴或不伴有皮膚病變者。上述標準參照 Nguyen[2]及國內(nèi)研究[5-6]。

2. 排除標準：( 1 ) 未接受治療者；( 2 ) 隨訪時間＜3 個月者；( 3 ) 以下任意一項者：① 化膿性骨髓炎者；② 感染性掌跖膿皰病者；③ 掌跖角化病者；④ 原發(fā)或繼發(fā)骨腫瘤者；⑤ 彌漫性特發(fā)性骨肥厚者；⑥ 維甲酸治療后骨關(guān)節(jié)病者[5]。

二、臨床、影像及病理檢查方法

所有患者均行詳盡病史詢問及追溯記載既往皮膚損害情況。記錄受累部位外觀、腫脹、皮溫、疼痛評分、受累關(guān)節(jié)活動度。所有患者均行 X 線片、增強 CT 掃描、核磁共振掃描、全身骨顯像、血液生化包括血常規(guī)、ESR ( erythrocyte sedimentation rate ) 和 CRP ( C-reactive protein ) 檢測。部分患者行PET / CT 檢查。12 例行穿刺活檢病理學檢查，3 例拒絕行組織學活檢。

三、藥物治療方案

由于所有患者均以骨損害為主訴，故經(jīng)確診后采用 NSAIDs+雙磷酸鹽+抗生素方案。其中NSAIDs 包括西樂葆 200 mg / 天，雙磷酸鹽包括氯磷酸二鈉 400～800 mg / 天，抗生素包括克林霉素600 mg / 天或其它頭孢類抗生素?；颊呤状问褂?1 個月，復查后如癥狀改善，繼續(xù)使用 NSAIDs+雙磷酸鹽治療，3 個月可以暫停抗生素治療，復查評價臨床和影像學療效。

四、手術(shù)方式及術(shù)后處理

1 例脛骨上段病變行病灶刮除+骨水泥填充術(shù)。術(shù)后常規(guī)放置引流管 1 根，引流量少于 20 ml /24 h 后拔除引流管。術(shù)后患者常規(guī)穿戴彈力梯度襪及使用充氣式腿泵預防下肢靜脈血栓。術(shù)后靜脈抗生素使用至引流管拔除為止。本例為骨掃描檢查單骨病灶，術(shù)前間歇性疼痛伴有腫脹畸形 4 年，經(jīng)藥物治療后疼痛緩解不明顯，且骨肥厚及骨炎癥反應持續(xù)存在伴有外翻畸形，予以刮除術(shù)后癥狀改善( 圖1 )。

圖1 累及脛骨上段的 SAPHO綜合征術(shù)前和術(shù)后影像學a～b：脛骨上段出現(xiàn)骨質(zhì)密度增高，皮質(zhì)增厚，骨膜反應及骨肥厚；c～d：觀察 4 年遷延反復，骨炎及骨肥厚進展，伴有皮質(zhì)不連續(xù)，脛骨外翻畸形；e～f：行脛骨上段病灶刮除、骨水泥填充術(shù)；g～h：術(shù)后隨訪 7 年復查脛骨上段骨炎消退，病變穩(wěn)定Fig.1 Preo perative and postoperative images of SAPHO Syndrome in the proximal tibia a - b: The proximal tibia showed mineralization, cortical thickness, periosteal reaction and hyperostosis; c - d: Progression of osteitis and hyperostosis after 4 years’ observation, accompanied by cortical fracture and tibia valgus deformity; e - f: The lesion was removed and filled by bone cement;g - h: Complete remission of the osteitis in the proximal tibia and the lesion was stable after 7 years’follow-up

五、隨訪及療效評價

所有患者均制訂規(guī)律的隨訪計劃：前 3 個月每月隨訪 1 次，然后每 3 個月隨訪 1 次，1 年后每6 個月隨訪 1 次。隨訪內(nèi)容包括皮膚檢查、病灶局部影像學檢查、全身骨掃描及包括血常規(guī)、ESR 和CRP 的實驗室檢查。隨訪的方式有患者門診隨訪，家屬攜帶影像學資料及照片復查，微信視頻資料復查以及電話隨訪。療效評價指標包括疼痛評分、骨炎性改變及實驗室檢查。

六、統(tǒng)計學處理

采用 SPSS 16.0 ( SPSS 公司，美國 ) 軟件進行統(tǒng)計分析，分類變量的組間比較使用χ2檢驗；非正太分布的配對樣本組間比較采用 Wilcoxon 檢驗；檢驗水準 α 值取雙側(cè) 0.05。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、病例臨床基本資料

本研究共納入 15 例 ( 表1 )。其中男 3 例，女6 例，平均年齡和中位年齡分別為 36.5 和 35.0 ( 8～68 ) 歲，平均病程和中位病程時間分別為 37.9 和12.0 ( 2～120 ) 個月，平均隨訪時間和中位隨訪時間分別為 37.3 和 21.0 ( 4～187 ) 個月。15 例 ( 15 / 15，100% ) 以疼痛為主訴，6 例 ( 6 / 15，40% ) 伴有局部腫脹就診。胸鎖關(guān)節(jié)疼痛就診 6 例，長骨疼痛就診9 例，其中股骨 7 例，脛骨 2 例，10 例為骨單發(fā)病灶，5 例為多發(fā)骨病灶。10 例為同期伴有痤瘡或掌跖膿皰病等皮膚損害，5 例追問病史不同時期伴有皮膚損害。本組 15 例均有初次當?shù)蒯t(yī)院就診病史，其中 8 例曾經(jīng)診斷為骨髓炎感染，2 例診斷為骨肉瘤，2 例診斷為骨樣骨瘤，2 例多發(fā)病變診斷為代謝性骨病 ( 未明確 )，1 例多發(fā)病變診斷為多發(fā)轉(zhuǎn)移癌。診斷為骨肉瘤和轉(zhuǎn)移癌的患者均因無明確病理結(jié)果而未行相關(guān)腫瘤治療。

二、影像學及病理學結(jié)果

X 線表現(xiàn) 13 例均出現(xiàn)病灶部位不同程度的溶骨性破壞，同時伴有基質(zhì)不均勻、形態(tài)不規(guī)則的反應性成骨改變，15 例均出現(xiàn)程度不一的骨膜反應，主要表現(xiàn)為骨肥厚和骨硬化。CT 平掃 15 例均可見到皮質(zhì)反應性增厚，胸鎖關(guān)節(jié)病變累及鎖骨者可見整個鎖骨髓腔硬化閉鎖樣改變，CT 軟組織增強影像并未見到骨外軟組織包塊影。MRI 檢查有利于觀察病變的范圍，15 例均可見到 T1WI、T2WI 上呈現(xiàn)低信號的骨硬化表現(xiàn)，在 13 例中可見活動期髓腔內(nèi)信號改變，T1WI 仍呈低信號，但 T2WI 散在呈現(xiàn)繼發(fā)水腫和炎性反應的高信號區(qū)，2 例只是在骨外可見明顯的骨膜區(qū)域 T2WI 高信號水腫反應。全身骨掃描有利于發(fā)現(xiàn)多發(fā)病灶，本組共 5 例多骨病灶。本組12 例接受了穿刺活檢，病理結(jié)果均無明確腫瘤證據(jù)，為慢性炎性細胞浸潤和反應性新生骨。

表1 15 例 SAPHO 綜合征臨床資料Tab.1 Clinical data of 15 patients with SAPHO syndrome

三、藥物及手術(shù)治療結(jié)果

本組 15 例接受 NSAIDs 藥物治療，13 例接受雙磷酸鹽藥物治療，包括口服和靜脈注射兩種方式，2 例因年齡＜16 周歲而未接受雙磷酸鹽治療。15 例接受了口服抗生素治療。1 例因 NSAIDs 藥物的胃腸道刺激中途停藥外，其余患者未發(fā)現(xiàn)因不良反應停藥。在服用藥物最初 1 個月內(nèi)，15 例均明顯改善了疼痛，在之后的隨訪中，13 例仍保持了癥狀改善，2 例在 21 個月隨訪時出現(xiàn)了疼痛再次反復發(fā)作。1 例由于脛骨上段病灶反復疼痛、伴有骨肥厚增生，脛骨外翻畸形，行脛骨上段病灶刮除、骨水泥填充術(shù)。術(shù)后疼痛癥狀明顯緩解，術(shù)后未再出現(xiàn)疼痛。本組患者治療后疼痛 ( visual analogue scale，VAS ) 評分較治療前顯著降低 (Z＝-3.447，P＝0.001 )，中性粒細胞比例變化在治療前后沒有明顯變化 (Z＝-1.255，P＝0.205 )，炎性指標 ESR 指標治療后較治療前有改善 (Z＝-3.044，P＝0.002 )，CRP 也較治療前有顯著下降 (Z＝-2.934，P＝0.003 ) ( 表2 )。

討 論

一、SAPHO 綜合征診斷的困難性

SAPHO 綜合征是一種罕見累及骨關(guān)節(jié)和皮膚的慢性炎癥性疾病，好發(fā)于中青年，女性多見，人群患病率約為 0.01%～0.04%[7-8]，由滑膜炎( synovitis )、痤瘡 ( acne )、膿皰病 ( pustulosis )、骨肥厚 ( hyperostosis ) 和骨炎 ( osteitis ) 這五種典型表現(xiàn)同時或者異時組成，最早由 Chamot 等[9]于 1987 年提出，既往認為 CRMO、胸肋鎖骨肥癥 ( sternocostocla vicularhyperosteosis，SCCH )、痤瘡相關(guān)性脊柱關(guān)節(jié)病、獲得性骨肥大綜合征與 SAPHO 綜合征屬于同一類疾病[10]。病程遷延慢性表現(xiàn)，容易反復發(fā)作，除了極少數(shù)病例具有自限性，絕大多數(shù)患者長期處于疾病緩解或慢性靜止狀態(tài)[11]。骨關(guān)節(jié)和皮損兩大典型表現(xiàn)不一定同時出現(xiàn)，二者相隔時間最長的報道甚至達到 20 年[12]，患病率低且癥狀和體征存在較大的異質(zhì)性，導致本病常常無法及時確診[13]。本組患者均在外院就診未明確本病診斷，骨髓炎為最?；煜脑\斷，在本組達到 53% ( 8 / 15 )，主要與影像學骨的炎性反應明顯有關(guān)，甚至于少部分患者可以伴有發(fā)熱，且抗生素治療部分有效，使得骨髓炎成為 SAPHO 綜合征首要鑒別診斷。本組 2 例在長骨干骺端出現(xiàn)骨質(zhì)破壞，基質(zhì)不均，骨膜反應明顯，伴有增生成骨，故而被初始診斷為骨肉瘤，但是在病程進展無惡性腫瘤表現(xiàn)，且病理活檢無法支持，最終確診本病。對于多發(fā)骨病灶，從單一影像與轉(zhuǎn)移性腫瘤和代謝性骨病難以鑒別，需要綜合診斷標準中的條款進行[14]。本病皮膚損害的發(fā)生率大約為20%～60%[1]，其中以掌跖膿皰病最為常見[2]，且本病容易伴發(fā)骶髂關(guān)節(jié)炎、脊柱病變、炎癥性腸病等自身免疫性疾病，也被認為屬于血清陰性骨關(guān)節(jié)病范疇[15]。因此大量的患者就診于皮膚科或者風濕免疫科，出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)為首發(fā)或主訴的患者就診于骨科門診，本組病例均為后者，故而在皮膚病損方面同期占 66% ( 10 / 15 )，且皮損并不嚴重。而通過追問病史或記載的皮損達到 33% ( 5 / 15 )，由此推斷本病人群發(fā)病率可能被低估。

表2 SAPHO 綜合征治療后改善情況分析Tab.2 Improvement of SAPHO syndrome after treatment

二、SAPHO 綜合征骨關(guān)節(jié)影像學征象、實驗室檢查和病理學特點

影像學改變中，慢性炎性反應導致的髓腔硬化和慢性骨膜反應導致的骨肥厚具有較高的特征性，前胸壁是報道最常受累的部位，尤其是胸鎖關(guān)節(jié)，其次才是脊柱、骨盆骶髂關(guān)節(jié)和長骨。本組長骨病灶多于胸鎖關(guān)節(jié)病變，可能與骨腫瘤專科門診的人群選擇行偏倚相關(guān)。早期表現(xiàn)主要是鎖骨骨膜反應、胸鎖關(guān)節(jié)炎以及胸鎖關(guān)節(jié)侵蝕和硬化，活動期以骨肥厚為主要特點，這與本組 6 例胸鎖關(guān)節(jié)病例非常吻合。在長骨則主要表現(xiàn)為骨小梁增粗伴有骨質(zhì)硬化，骨皮質(zhì)增厚和骨膜新生骨，并且在疾病早期可以出現(xiàn)溶骨破壞，逐漸替代為增生硬化骨，骨肥厚甚至閉塞髓腔，在兒童和青少年 SAPHO 綜合征可以表現(xiàn)為 CRMO 征象，且好發(fā)于下肢長骨干骺端，相對成人較少累及胸鎖關(guān)節(jié)，骨膜反應可以非常顯著，甚至洋蔥皮樣改變，極易與骨原發(fā)惡性腫瘤相混淆，本組中有 2 例其初始影像與骨肉瘤極為相似。由于骨皮質(zhì)的增生和肥厚，本組病例中有2 例曾經(jīng)被診斷為骨樣骨瘤，最終通過病史和癥狀予以鑒別。本病始終見不到死骨和膿腫，這個特點用于和骨髓炎相鑒別。核素骨掃描較為敏感，對骨內(nèi)異常代謝可以先于 X 線 CT 表現(xiàn)，示蹤劑在胸肋鎖去蓄積成牛角狀的外形，俗稱“牛頭征”( Bull’s Head Sign ) 是 SAPHO 綜合征在該區(qū)高度特異性的表現(xiàn)[12]( 圖2 )。

實驗室檢查不具備特異性，類風濕因子和 HLAB27 通常為陰性，血常規(guī)中的中性粒細胞比例、ESR和 CRP 作為炎性指標可以升高，在一定程度上反映了炎癥的程度，本組病例對于患者該三項實驗室檢查進行對比發(fā)現(xiàn)，在治療后患者的 ESR 和 CRP 均有下降，但是中性粒細胞比例在治療前后均無顯著異常，這可能與本病作為無菌性炎癥有關(guān)，且與骨髓炎等感染性疾病中性粒增高形成對比，是否可以作為鑒別方法，需結(jié)合其它因素進一步分析。

SAPHO 綜合征的骨炎病理學表現(xiàn)為無菌性炎性浸潤，在早期可以有多形核的聚集，細胞水腫伴有反應性成骨，在進展階段，較多見單核細胞浸潤和T 淋巴細胞，繼續(xù)發(fā)展則可見骨小梁變粗，硬化，骨髓纖維化中存在輕微的炎性反應，從本組穿刺活檢和術(shù)后標本來看，較好的符合了 SAPHO 綜合征的組織學表現(xiàn) ( 圖3 )。

三、SAPHO 綜合征的藥物治療和手術(shù)治療評價

SAPHO 綜合征的治療目前尚無標準的方案。本病主要以緩解癥狀、減輕痛苦、提高生活質(zhì)量為主。由于常被漏診和誤診而得不到及時治療，給患者造成身心障礙，有學者提出心理治療有益于康復[16]，雖然是一個慢性遷延病程，但是早期干預及時治療對預后起到重要作用[17]。藥物治療構(gòu)成本病綜合治療的主體，NSAIDs 藥物常作為一線治療來緩解疼痛，但往往單用是不夠的，關(guān)節(jié)內(nèi)和全身運用糖皮質(zhì)激素僅適用于緊急緩解癥狀，因其效用較短而易反復[18]?？股刂委熞彩强蛇x策略之一，可能與其能夠殺滅細胞內(nèi)寄生的微生物有關(guān)。其余的藥物包括抗風濕藥物 ( antirheumatic agents，DMARDs )、抗葉酸類腫瘤化療藥物甲氨蝶呤[4]、磺胺嘧啶、環(huán)孢素、利氟米特和秋水仙堿均被報道用于本病的治療，但是仍存在一定爭議。雙磷酸鹽類藥物如帕米磷酸二鈉，對于骨關(guān)節(jié)病變療效確切，有研究表明對于部分患者 VAS 評分和 ESR-CRP 指標的緩解具有顯著的作用[19-20]。近年來，腫瘤壞死因子受體拮抗劑 TNF-α 受到關(guān)注，有報道認為可以迅速緩解骨關(guān)節(jié)和皮膚癥狀[11]，可能與 TNF-α 作為 IL-1，IL-6和 IL-8 調(diào)節(jié)因子有關(guān)，而這些因子在部分 SAPHO綜合征患者中失調(diào)控[21]。本組所有患者均采用了傳統(tǒng) NSAIDs 一線藥物治療，同時由于均為骨關(guān)節(jié)癥狀為主，運用口服氯磷酸二鈉和注射用唑來磷酸均對骨痛起到了很好的效果，并且對于炎性指標 ESR和 CRP 的調(diào)節(jié)作用與 Zwaenepoel 等[22]報道近似。Assmann 等[23]認為 16 周抗生素治療對改善 SAPHO綜合征癥狀有顯著效果，但是維持療效需要聯(lián)合其它藥物。本組病例同時運用抗生素治療 3 個月，對于骨關(guān)節(jié)和皮膚病變有明顯改善，并且該 3 種藥物聯(lián)合使用的副反應較少，接受度高。對于手術(shù)治療SAPHO 綜合征，文獻罕見報道，本組病例中僅 1 例采取手術(shù)方式，該患者在癥狀出現(xiàn) 4 年遷延反復，且伴有脛骨畸形加重，予以手術(shù)后癥狀緩解無疼痛，術(shù)后隨訪 7 年效果滿意。

圖2 SAPHO 綜合征的皮膚損害及胸鎖關(guān)節(jié)影像學表現(xiàn) a：臉部可見大片痤瘡；b：背部軀干痤瘡；c：全身骨掃描顯像可見胸鎖關(guān)節(jié)及股骨下段等多發(fā)顯像異常，胸鎖關(guān)節(jié)處顯 示出典型的“牛頭征” ( bull’s head sign )；d：手指及手掌膿皰病皮損；e：胸鎖關(guān)節(jié)及鎖骨明顯骨肥厚和骨炎Fig.2 Skin lesions of SAPHO syndrome and imaging features of sternoclavicular joint a: Large areas of acne on the face; b: Trunk acne on the back; c: Multiple abnormal drug uptake in the bone scan images ( sternoclavicular joint, femur, etc. ), typical characteristic of “bull’s head sign”; d:Pustulosis on fingers and hands; e: The sternoclavicular joint and clavicular had sobvious hyperostosis and osteitis

圖3 SAPHO 綜合征病理學表現(xiàn)a：不規(guī)則增生的較成熟的反應性新生骨伴鈣化，連接成網(wǎng)，骨間為疏松纖維血管組織 ( HE × 100 )；b：反應性新生骨，間質(zhì)內(nèi)見灶狀聚集的淋巴細胞、漿細胞 ( HE × 200 )；c：反應性新生骨周圍見活躍的骨母細胞圍繞，骨間為疏松水腫的纖維血管組織( HE × 200 )；d：板層骨間見藍染的灶狀鈣化 ( HE × 200 )Fig.3 Histopathology of SAPHO syndrome a: Mature reactive new bone accompanied by irregular hyperplasia and calcification, connected like net,parse fibrous vessels spread over interosseous tissues ( HE × 100 );b: Reactive new bone, with focal lymphocytes and plasma cells in the interstitium ( HE × 200 ); c: Reactive new bone was surrounded by active osteoblasts, with sparse and edematous fibrous vascular tissue between the bones ( HE × 200 ); d: Blue-stained focal calcification in laminar bones ( HE × 200 )

四、局限性

本研究納入 15 例首發(fā)以骨關(guān)節(jié)癥狀為主的SAPHO 綜合征，通過臨床影像和病理學來闡述診斷方法和經(jīng)驗，為藥物加手術(shù)評價治療效果積累了診斷經(jīng)驗，治療效果滿意。但仍存在局限和不足：( 1 )樣本量較小，對于罕見病的診斷和治療證據(jù)積累需要更進一步大樣本的研究；( 2 ) 治療方法單一，如能進行病例對照研究則更有證據(jù)說服力；( 3 ) 本研究平均隨訪時間 37.3 個月，得到初步結(jié)果。對于慢性遷延疾病的結(jié)果評價仍需要更長時間的追蹤，才能更好地說明治療的結(jié)果。