王一棟 王雙雙 鄭永克

銅綠假單胞菌廣泛分布于自然界及人和動(dòng)物機(jī)體皮膚及腸道中，是一種常見(jiàn)的條件致病菌，具有強(qiáng)大的獲得耐藥性和克隆傳播能力，多重耐藥、全耐藥銅綠假單胞菌呈世界流行性，已成為我國(guó)醫(yī)院感染最重要的病原菌之一［1］。該菌所致的醫(yī)院感染以下呼吸道感染最為常見(jiàn)，腹腔感染次之，再次為血流感染。2011年度細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示［2］，我國(guó)13家醫(yī)院銅綠假單胞菌占監(jiān)測(cè)細(xì)菌的第4位，而血流感染的病原菌中，銅綠假單胞菌位于第6位。本院2016年銅綠假單胞菌位于血流感染分離菌的第8位。銅綠假單胞菌血流感染常發(fā)生于危重患者，一旦發(fā)生，則嚴(yán)重威脅患者生命，預(yù)后較差［3］。本文探討銅綠假單胞菌血流感染的臨床特點(diǎn)、死亡危險(xiǎn)因素及其預(yù)后的關(guān)系。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2012年1月至2016年12月溫州市中心醫(yī)院68例銅綠假單胞菌血流感染患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：≥1次血培養(yǎng)銅綠假單胞菌陽(yáng)性，并達(dá)到血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。若患者多次血培養(yǎng)陽(yáng)性，則取第1次陽(yáng)性時(shí)的資料。根據(jù)患者28d預(yù)后分為死亡組及存活組。糖皮質(zhì)激素治療定義為潑尼松龍≥20mg/d，時(shí)間＞7d?？咕幬锉┞抖x為發(fā)病前2周內(nèi)使用抗菌藥物＞5d。治療方案里各種抗菌藥物使用時(shí)間＞48h。

1.2 方法 （1）收集資料：患者人口學(xué)資料、基礎(chǔ)疾病、2周內(nèi)抗菌藥物暴露、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑應(yīng)用、手術(shù)、有創(chuàng)機(jī)械通氣、血液透析、2周內(nèi)深靜脈置管、導(dǎo)尿管等；感染發(fā)病時(shí)間、合并感染情況、發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、血小板等）；以發(fā)病時(shí)急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分用于評(píng)估病情嚴(yán)重程度；細(xì)菌耐藥性及藥敏分析；抗菌藥物治療方案及患者臨床預(yù)后。（2）細(xì)菌鑒定及藥物敏感試驗(yàn)：采用VITEK2-COMPACT全自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)（法國(guó)生物梅里埃公司）鑒定銅綠假單胞菌。68例非重復(fù)銅綠假單胞菌采用K-B紙片法進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)，結(jié)果參照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)（2011）［4］，質(zhì)控菌株為銅綠假單胞菌ATCC278530。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 銅綠假單胞菌血流感染患者的基本特點(diǎn) 68例患者中男39例，女29例；年齡22～92歲，平均（62.2±13.7）歲。科室分布ICU最多，44例（64.7%），其次為RICU 10例（14.7%）和干部病房8例（11.8%）。68例患者中，2周內(nèi)抗菌藥物暴露42例（61.8%）；有糖皮質(zhì)激素治療史22例（32.4%）；3個(gè)月內(nèi)曾使用免疫抑制劑12例（17.6%）。1個(gè)月內(nèi)曾有手術(shù)史30例（44.1%）；有創(chuàng)機(jī)械通氣41例（60.3%）、血液透析15例（22.1%）；2周內(nèi)62例（91.2%）患者曾有≥1種侵入性操作，包括深靜脈置管52例（76.5%）、鼻胃管50例（73.5%）及導(dǎo)尿管52例（76.5%）。

2.2 銅綠假單胞菌血流感染的臨床特點(diǎn) 患者發(fā)生血流感染前住院時(shí)間3～87d，平均（15.7±13.2）d。血培養(yǎng)銅綠假單胞菌陽(yáng)性同時(shí)合并的病原菌有：大腸埃希菌3例（4.4%）、凝固酶陰性葡萄球菌2例（2.9%）、白色假絲酵母菌2例（2.9%），金黃色葡萄球菌1例（1.5%）。患者伴發(fā)≥1處銅綠假單胞菌感染病灶，最常見(jiàn)是下呼吸道感染（52.1%），其次是泌尿道感染（25.6%）、腹腔感染（5.8%）、神經(jīng)系統(tǒng)感染（5.4%）。導(dǎo)管及留置針相關(guān)血流感染8例（11.8%）。

2.3 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查 見(jiàn)表1。

表1 銅綠假單胞菌血流感染患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

2.4 死亡危險(xiǎn)因素分析 見(jiàn)表2。

表2 銅綠假單胞菌血流感染患者死亡危險(xiǎn)因素分析［n（%）］

2.5 銅綠假單胞菌的耐藥性分析 見(jiàn)表3。

表3 68珠血流感染銅綠假單胞菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果［株（%）］

3 討論

銅綠假單胞菌血流感染具有高發(fā)病率、死亡率的特點(diǎn)，相較于其他非條件致病革蘭陰性菌，銅綠假單胞菌血流感染患者給予不恰當(dāng)?shù)闹委煼桨福粌H可導(dǎo)致不良預(yù)后，且可引起獲得性耐藥而限制后續(xù)用藥［4］。銅綠假單胞菌血流感染以ICU為主，且單因素分析發(fā)現(xiàn)死亡組中患者入住ICU的比例明顯高于存活組，這與ICU患者原發(fā)病危重、APACHEⅡ評(píng)分高、住院時(shí)間長(zhǎng)、長(zhǎng)時(shí)間使用廣譜抗生素、有創(chuàng)機(jī)械通氣等因素有關(guān)，這與以往研究基本一致［5-6］。血流感染患者初始癥狀多為高熱，體溫可＞40℃。本文中98.5%的患者出現(xiàn)發(fā)熱，與文亞坤等報(bào)道相似［6］。血常規(guī)也多出現(xiàn)白細(xì)胞升高或降低，C反應(yīng)蛋白升高等特點(diǎn)，這些臨床征象為初始經(jīng)驗(yàn)性治療提供依據(jù)。既往研究顯示，呼吸道、導(dǎo)管、腹腔、泌尿道及手術(shù)切口等為銅綠假單胞菌血流感染的常見(jiàn)來(lái)源［7］。本資料中感染相關(guān)來(lái)源為下呼吸道、泌尿道、腹腔、導(dǎo)管及留置針、腹腔和神經(jīng)系統(tǒng)等，其中下呼吸道占52.1%。

銅綠假單胞菌在醫(yī)院環(huán)境及人的皮膚及腸道中的定植是導(dǎo)致病原菌傳播發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，呼吸機(jī)表面、氣管內(nèi)套管均可成為定植位點(diǎn)。本資料中4年內(nèi)發(fā)生68例院內(nèi)獲得性銅綠假單胞菌血流感染，主要集中在ICU，流行病學(xué)角度考慮存在院內(nèi)病原菌的傳播和流行情況，提示加強(qiáng)院感控制的極度重要性。本資料患者的有創(chuàng)機(jī)械通氣，機(jī)械通氣導(dǎo)致銅綠假單胞菌非標(biāo)感染發(fā)生增高，可能也成為血流感染的入侵途徑，因此機(jī)械通氣也是銅綠假單胞菌血流感染重要的誘發(fā)因素之一。另外，糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、分離細(xì)菌前住院時(shí)間長(zhǎng)、2周內(nèi)抗菌藥物暴露是銅綠假單胞菌血流感染最常見(jiàn)的誘發(fā)因素，與以往報(bào)道結(jié)果一致［5，7］。

銅綠假單胞菌血流感染的死亡率高，既往研究報(bào)道23.5%不等，本資料為29.4%。本資料顯示，發(fā)病前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、APACHEⅡ評(píng)分高、感染性休克是銅綠假單胞菌血流感染患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往報(bào)道相符［8］。本資料還顯示，死亡組發(fā)生血流感染時(shí)發(fā)生感染性休克的比例明顯高于存活組，且死亡組APACHEⅡ評(píng)分明顯高于存活組。病情的嚴(yán)重程度，如APACHEⅡ評(píng)分高、感染性休克預(yù)示銅綠假單胞菌血流感染患者預(yù)后不良。

雖然近10年來(lái)銅綠假單胞菌的耐藥率變化不大，但銅綠假單胞菌耐藥性強(qiáng)，耐藥機(jī)制復(fù)雜，除具有多種天然耐藥機(jī)制和獲得性耐藥機(jī)制外，還有適應(yīng)性耐藥機(jī)制［9-10］。根據(jù)2011年CARES的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，我國(guó)13家教學(xué)醫(yī)院中，該菌對(duì)亞胺培南及美羅培南的耐藥率分別為22.1%及29.3%；對(duì)頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦的耐藥率分別為15.5%及16.0%；對(duì)頭孢他啶、頭孢吡肟的耐藥率分別為15.6%及12.5%；對(duì)阿米卡星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率為10.3%、17.9%及18.6%［2］。本資料中，亞胺培南、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢他啶的耐藥率分別為36.8%、28.1%及23.5%，均高于全國(guó)水平；而對(duì)阿米卡星的耐藥率最低，為4.4%，低于全國(guó)水平的14.1%［9］。細(xì)菌耐藥性對(duì)預(yù)后的影響尚存在爭(zhēng)議，有學(xué)者報(bào)道多重耐藥并非銅綠假單胞菌血流感染死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］，而有學(xué)者報(bào)道結(jié)果與之相反［12］。本資料顯示，多重耐藥是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前治療MDR-PA感染的常用抗菌藥物有頭孢他啶、含舒巴坦或他唑巴坦的酶復(fù)合制劑、碳青霉烯類、喹諾酮類和氨基糖苷類等。含舒巴坦或他唑巴坦的復(fù)合制劑對(duì)銅綠假單胞菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，國(guó)內(nèi)多使用頭孢他啶或哌拉西林他唑巴坦或頭孢哌酮舒巴坦治療銅綠假單胞菌。由于銅綠假單胞菌復(fù)雜的耐藥機(jī)制，治療過(guò)程中易獲得性耐藥，故聯(lián)合用藥治療銅綠假單胞菌感染逐漸成為共識(shí)［13-14］。依據(jù)本資料藥敏結(jié)果，哌拉西林他唑巴坦或頭孢哌酮舒巴坦或頭孢他啶聯(lián)合阿米卡星或左氧氟沙星治療銅綠假單胞菌感染比較合適。

總之，發(fā)熱、白細(xì)胞升高或減少、C反應(yīng)蛋白升高等為銅綠假單胞菌血流感染的主要臨床特點(diǎn)。銅綠假單胞菌血流感染死亡率較高，發(fā)病前糖皮質(zhì)激素治療、感染性休克、APACHEⅡ評(píng)分高是銅綠假單胞菌血流感染患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。