周舒萍 孫妮 林穎 黃樾樾 蘇童 姚榮欣?

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是最常見的惡性漿細胞疾病，約占血液系統(tǒng)腫瘤的10%，好發(fā)于老年人，目前仍無法治愈。硼替佐米作為第一種人工合成的蛋白酶體抑制劑，已經(jīng)被多項臨床試驗證實，能顯著提高MM治療的有效率及延長患者的生存期［1］。但目前國內(nèi)外通用的硼替佐米標準療法（1.3mg/m2，第1，4，8，11天靜脈注射）引起的多種藥物不良反應，尤其是嚴重周圍神經(jīng)病變（PN），會導致治療過程中藥物劑量調(diào)整及終止治療的患者增加，從而影響硼替佐米的療效［2］。本文探討以硼替佐米為基礎的周療方案治療初治MM的療效及安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2009年7月至2016年5月本院接受硼替佐米周療方案治療的初治MM患者39例。其中男27例，女12例；年齡46～86歲，中位年齡69歲。所有患者均有完整資料且接受至少1個療程的治療，均符合國際骨髓瘤工作組（IMWG）MM診斷標準，采用Durie-Salmon（D-S）及國際分期系統(tǒng)（ISS）分期標準進行分期［3］。

1.2 治療方案 33例患者采用VTD方案化療，4例采用VD方案化療，2例采用PAD方案化療，三種方案均以28d為1個療程。治療同時輔以氨磷汀針保護正常細胞，鹽酸托烷司瓊注射液止吐，唑來膦酸注射液抑制骨質(zhì)破壞，伐昔洛韋片預防性抗病毒及輸血等對癥支持治療。治療過程中如出現(xiàn)不良反應，根據(jù)具體情況調(diào)整藥物劑量或延遲療程。39例患者中位療程為4個療程。適合移植的患者中僅有1例在外院行自體干細胞移植術，治療后返至本院繼續(xù)予硼替佐米鞏固治療4個療程。療效達緩解的患者療程結(jié)束后均口服沙利度胺片100mg/晚，進行長期維持治療。

1.3 療效評價及隨訪 療效評價參照IMWG統(tǒng)一標準進行評定［3］，分為完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。每個療程結(jié)束后均進行評估。計算總有效率（PR、VGPR、CR率總和）、顯效時間（達PR時間）、最佳療效時間（達VGPR或CR時間）、緩解持續(xù)時間（DOR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）。所有患者在每個療程前后均接受全面體格檢查及血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、凝血功能、血清免疫球蛋白及κ、λ輕鏈定量、尿κ、λ輕鏈定量、β2微球蛋白等檢查，每個療程結(jié)束后進行血清免疫固相電泳、骨骼X線或CT及骨髓細胞形態(tài)學檢查。以住院、門診及電話方式進行長期隨訪。隨訪終點為患者死亡或2017年1月1日。

1.4 不良反應評估 根據(jù)美國國立癌癥腫瘤研究所常見毒性反應標準（NCI-CTCAE）4.03版判定。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。采用Kaplan-Meier曲線方法進行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計 學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 39例患者中IgG型16例，IgA型11例，IgM 3例，IgD 1例，輕鏈型7例，未分泌型1例。D-S分期：I期 1例，II期 5例，III期 33例。D-S分組中A組25例，B組14例。ISS分期：I期4例，II期20例，III期15例。維持性血液透析患者3例。

2.2 療效反應 39例患者CR率35.9%，VGPR率7.7%，PR率 28.2%，SD率 20.5%，PD率 為 7.7%，ORR71.8%，中位顯效療程數(shù)為1個療程，中位顯效時間為43d，達最佳療效的中位療程數(shù)為3個，達最佳療效的中位時間為89d。

2.3 生存分析 39例患者的中位隨訪時間為23個月，至隨訪結(jié)束，共17例患者死亡，9例患者出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)，仍有13例患者處于疾病緩解或穩(wěn)定狀態(tài)。所有患者中位PFS 19個月，中位OS 22個月。1年PFS率66.7%，2年PFS率38.5%。1年OS率76.9%，2年OS率46.2%，見圖1、2。中位DOR 25個月。療效評價達CR、VGPR或PR的28例患者中至隨訪結(jié)束共8例患者死亡，死因均是疾病進展或復發(fā)。存活的20例患者中有9例在維持治療中出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)，其余11例 仍處于疾病緩解狀態(tài)。8例SD患者中死亡6例，死亡原因是疾病進展或在治療過程中發(fā)生各種重癥感染及合并心力衰竭、腎衰等。

2.4 不良反應 39例患者中1～2級 PN 13例（33.3%），所有患者均未發(fā)生＞3級PN。1～2級PN的主要表現(xiàn)為四肢肢端麻木感，大部分為間斷性，少數(shù)呈持續(xù)性，但均未影響日?；顒樱枰誀I養(yǎng)神經(jīng)治療后癥狀均可緩解。其余少見的不良反應包括皮疹、腹痛、胸悶、胸痛、腸梗阻等。因AE終止治療患者5例，其中嚴重胃腸道反應2例（嚴重腹瀉1例，麻痹性腸梗阻1例），帶狀皰疹1例及硼替佐米引起的間質(zhì)性肺炎2例。

圖1 初治MM患者的無進展生存期（PFS）分析

圖2 初治M M患者的總生存期（OS）分析

3 討論

硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑，其主要的作用機制是可逆抑制26S蛋白酶體，通過穩(wěn)定NF-κB的調(diào)節(jié)單位Iκ-B，抑制NF-κB的活性，干擾IL-6的分泌，有效抑制骨髓瘤細胞的增殖，同時通過減少骨髓瘤細胞中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的分泌發(fā)揮抗血管生成作用，誘導骨髓瘤細胞的凋亡［4］。近年來，隨著對骨髓瘤生物學進一步的了解及臨床上各種新藥的應用，初治MM的治療緩解率及生存率較前有了明顯提高。而以硼替佐米為基礎的聯(lián)合治療方案也逐漸成為治療初治多發(fā)性骨髓瘤的標準方案［1］。VISTA研究中顯示年齡＞75歲患者在接受硼替佐米靜脈治療時更易發(fā)生藥物毒性反應而終止治療，而嚴重的PN在完成或終止治療的1/3患者中仍持續(xù)存在［5］。如何在維持療效的同時減少藥物毒性反應，并且讓那些體質(zhì)虛弱，存在多種并發(fā)癥的老年MM患者耐受硼替佐米治療，是近年來國內(nèi)外學者面臨的難題。

一些臨床試驗［6-7］已經(jīng)表明延長硼替佐米的給藥間隔為1周1次，可以在不改變療效的同時減低PN的發(fā)生率。Palumbo等［6］報道的GIMEMA試驗中接受硼替佐米2次/周給藥與周療患者的總有效率及3年PFS、OS率差異均無統(tǒng)計學意義，但在不良反應方面，患者3～4級非血液學毒性發(fā)生率從51%降至36%（P＜0.01），3～4級 PN 發(fā)生率從 28% 降至 8%（P＜0.01），同時減少因嚴重PN導致藥物減量及終止治療的患者（41% vs 17%，15% vs 5%）。在另一項針對初治MM的臨床試驗中，Reeder等［7］發(fā)現(xiàn)即使周療方案組每療程中每平方米累積硼替佐米劑量大于標準方案組（6.0mg/m2vs 5.2mg/m2），兩者的誘導緩解率差異無統(tǒng)計學意義（ORR，93% vs 88%；VGPR，60% vs 61%），但周療患者3～4級不良反應發(fā)生率明顯低于標準療法，且無患者發(fā)生＞3級PN。目前國內(nèi)外多項硼替佐米周療研究也得出了相似結(jié)論。

本資料中，所有患者在使用1次/周，硼替佐米誘導治療后，其總有效率（ORR）為71.8%，CR率35.9%，PR率28.2%，與上述文獻的有效率無明顯差異，甚至較其具有更高的CR率。但本資料患者的中位PFS、OS僅為19個月和22個月，2年的PFS率與OS率分別為38.5%和46.2%，顯著低于上述大樣本隨機對照試驗。原因可能是本資料患者的中位療程明顯少于上述隨機試驗，因而累計硼替佐米劑量明顯減少，以Bringhen等［6］的報道為例，其接受周療方案治療的患者每平方米的總累計劑量為39.4 mg，而本資料組患者中位累計劑量僅19.2 mg/m2，約為前者的1/2。María-Victoria［8］基于VISTA研究發(fā)現(xiàn)增加硼替佐米的累積劑量可改善患者的OS，其中累積劑量≥39mg/m2的患者，中位OS為66.3個月，而小于該劑量的患者中位OS為46.2個月。另一方面本資料患者中位年齡為69歲，其中年齡≥65歲的患者占64.1%，ISS II/III期患者約占90%，體力活動狀態(tài)差，合并其他系統(tǒng)疾病較多，因而更難耐受藥物毒性反應，影響治療的療效及預后。所有患者中僅1例接受ASCT治療及硼替佐米為基礎的鞏固治療，其余均未進行自體或異體干細胞移植及鞏固治療。誘導緩解的患者大部分使用沙利度胺單藥進行維持治療，現(xiàn)有研究表明不管對于適合移植或不適合移植的MM患者，誘導治療后使用硼替佐米單藥或者多藥聯(lián)合進行維持治療，將進一步提高患者的緩解率，延長PFS甚至OS，且不增加PN的發(fā)生率［9］。若本研究患者使用硼替佐米聯(lián)合沙利度胺或硼替佐米聯(lián)合潑尼松等進行長期維持治療，其預后也許會有明顯改善。

在藥物不良反應方面，本資料中最常見是血液學毒性，其中3～4級血液學毒性中血小板減少占多數(shù)，而3～4級非血液學毒性中，以感染及消化道反應為主。除5例因嚴重藥物毒性反應終止治療的患者，其余經(jīng)對癥治療后癥狀均可見緩解，未影響后續(xù)治療。本資料中未見3～4級PN發(fā)生，且無患者因PN終止治療。而在既往的研究報道中，接受硼替佐米靜脈注射治療的MM患者PN發(fā)生率35%～54%，＞3級 PN發(fā)生率7%～19%［2］。硼替佐米導致的PN的機制尚未明確，已有研究表明PN與硼替佐米的劑量強度有關，且具有可逆性，將給藥頻率改為1次/周，可降低發(fā)生神經(jīng)病變的風險，而將硼替佐米的用藥方式改為皮下注射也可在維持療效的同時進一步降低PN的發(fā)生率［10］。本資料中85%的患者予VTD方案誘導治療，在既往報道中沙利度胺引起的PN可達50%［11］，但已有研究認為使用硼替佐米聯(lián)合沙利度胺進行ASCT之前的誘導治療與其他不含沙利度胺的聯(lián)合方案相比，并不額外增加PN的發(fā)生率［12］。