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慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是多種心血管疾病的終末階段，由于器質(zhì)性或功能性病變導(dǎo)致心室充盈和射血功能受損的一組綜合征[1]。器質(zhì)性心臟病最終發(fā)展為CHF，隨著人們生活質(zhì)量提高和人口老齡化，CHF病人逐年增加。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)目前CHF患病率約0.9%[2]，美國(guó)一項(xiàng)為期26年的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CHF患病例數(shù)1979年—2004年增加兩倍[3]，美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)估計(jì)每年新增CHF病人55萬(wàn)，每年用于CHF的費(fèi)用超過(guò)330億美元[4]。目前研究認(rèn)為，心室重塑是CHF的基本機(jī)制[5]。表現(xiàn)為心肌纖維化和心肌肥厚，其中心肌纖維化已成為治療CHF的一個(gè)重要靶點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)治療CHF起步較晚，以往古籍和論述也鮮見關(guān)于心力衰竭記載。參竹心康湯是現(xiàn)代中醫(yī)多年臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)晶，已有研究報(bào)道其具有抗大鼠心肌纖維化，改善心肌功能的作用[6]，但其對(duì)CHF病人的臨床療效及作用機(jī)制報(bào)道較少。本研究探討參竹心康湯聯(lián)合美托洛爾治療CHF的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年5月—2016年5月我院收治的CHF住院病人95例，男54例，女41例，年齡45歲～78歲(61.3歲±8.4歲)，病程1年～8年(4.2年±3.1年)。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的《慢性心力衰竭診斷治療指南(2007年)》[7]，心功能分級(jí)參照紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)；中醫(yī)辨證符合《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》[8]的標(biāo)準(zhǔn)；病人了解本研究，自愿接受參竹心康湯聯(lián)合美托洛爾治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病、嚴(yán)重心臟瓣膜病變；Ⅱ度、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩，低血壓等美托洛爾禁忌證病人；肝腎功能障礙，嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病，未控制糖尿?。灰庾R(shí)不清，癱瘓、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)障礙。將所有病人按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，觀察組48例，對(duì)照組47例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審查通過(guò)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)療法，包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑(琥珀酸美托洛爾緩釋片，商品名：倍他樂(lè)克，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150044，生產(chǎn)企業(yè)：阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：每片47.5 mg)初始劑量每次1/4片，每日2次；若病人血壓、血糖維持良好，無(wú)疲勞乏力等癥狀，可逐步增加劑量至每次1片，每日2次；若出現(xiàn)不耐受情況，停止增加劑量，由醫(yī)師評(píng)估后再確定用藥劑量。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服參竹心康湯每次200 mL，每日2次，溫服，療程1個(gè)月。

1.3 湯藥制備 參竹心康湯組方：黨參20 g，麥冬15 g，黃芪20 g，五味子6 g，玉竹15 g，丹參30 g等，所有藥材均依照《中華人民共和國(guó)藥典》購(gòu)入，并由我院藥劑科制備成400 mL中藥煎液，自然冷卻后分裝成每包200 mL藥液，4 ℃冷藏備用。

1.4 評(píng)價(jià)方法

1.4.1 血液學(xué)檢查 住院次日和出院前1 d，使用抗凝管抽取空腹靜脈血5 mL，室溫靜置30 min，高速離心機(jī)3 000 r/min離心20 min，分離血清并收集于EP管中，編號(hào)后置于-80 ℃保存，待標(biāo)本采集齊全后統(tǒng)一檢測(cè)。血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloprotein 9，MMP-9)和金屬蛋白酶組織抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP-1)檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Enzymes linked immunosorbent assay，ELISA)，試劑盒購(gòu)自中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放射免疫研究所，操作按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4.2 超聲心動(dòng)圖檢查 采用德國(guó)西門子公司SC2000型彩色多普勒超聲診斷儀，配置頻率為2.5 MHz～3.0 MHz探頭，檢查時(shí)囑病人取仰臥位，采用M型超聲在左心長(zhǎng)軸切面上測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)及心率(heart rate，HR)，依據(jù)Teichholz′s公式[8]計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。上述檢測(cè)由專業(yè)醫(yī)師獨(dú)立完成，并連續(xù)測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期平均值為最終指標(biāo)。

1.4.3 NYHA心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]Ⅰ級(jí)：患有心臟病但體力活動(dòng)不受限制，平時(shí)一般活動(dòng)不引起疲乏、心悸、呼吸困難、心絞痛等癥狀；Ⅱ級(jí)：患有心臟病且體力活動(dòng)輕度受限，休息時(shí)無(wú)自覺癥狀，一般活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)疲乏、心悸、呼吸困難或心絞痛，休息后很快緩解；Ⅲ級(jí)：患有心臟病且體力活動(dòng)明顯受限，休息時(shí)無(wú)癥狀，小于一般活動(dòng)量時(shí)即引起上述癥狀，較長(zhǎng)時(shí)間休息后方可緩解；Ⅳ級(jí)：患有心臟病且不能從事任何體力活動(dòng)，休息時(shí)亦有上述癥狀，活動(dòng)后加重。

1.4.4 CHF療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用Lee氏心力衰竭積分系統(tǒng)。顯效：治療后積分減少≥75%；有效：治療后積分減少50%～75%；無(wú)效：治療后積分減少<50%；加重：治療后積分超過(guò)治療前積分。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清MMP-9、TIMP-1濃度及LVEF比較 治療前兩組MMP-9和TIMP-1濃度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清MMP-9濃度顯著低于治療前(P<0.05)和對(duì)照組(P<0.05)，血清TIMP-1濃度顯著高于治療前(P<0.05)和對(duì)照組(P<0.05)。治療后兩組LVEF較治療前均有改善(P<0.05)，且治療后觀察組LVEF顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血清MMP-9、TIMP-1濃度及LVEF比較(±s)

2.2 兩組心功能分級(jí)比較 治療前兩組心功能分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組治療后心功能分級(jí)與治療前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=1.504，P=0.682)；觀察組治療后心功能分級(jí)顯著優(yōu)于治療前(u=10.881，P=0.012)，且顯著優(yōu)于對(duì)照組(u=8.017，P=0.046)。詳見表3。

表3 兩組心功能分級(jí)比較 例(%)

2.3 兩組CHF臨床療效比較 兩組病人治療后均未出現(xiàn)加重病例，對(duì)照組總有效率為68.09%，觀察組總有效率為89.58%，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組CHF臨床療效比較

3 討 論

CHF以往稱為“慢性充血性心力衰竭”，過(guò)去觀點(diǎn)認(rèn)為該病是一種血流動(dòng)力學(xué)改變引起的心血管疾病，隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)不是所有心力衰竭病人均存在容量負(fù)荷增加，目前觀點(diǎn)主張慢性心力衰竭是一種多細(xì)胞因子參與的神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度反應(yīng)的綜合征[9]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)慢性心力衰竭的系統(tǒng)認(rèn)識(shí)未形成，因此對(duì)CHF的治療十分有限。中醫(yī)認(rèn)為CHF的病理機(jī)制為本虛標(biāo)實(shí)，本虛貫穿CHF的發(fā)展過(guò)程，尤以心肺最明顯，標(biāo)實(shí)責(zé)于血瘀，“氣為血之帥，血為氣之母”，氣虛、瘀血相互作用導(dǎo)致心力衰竭持續(xù)加重，據(jù)此中醫(yī)以黨參、麥冬、黃芪、玉竹、丹參、三七入藥組成參竹心康湯，黨參“補(bǔ)脾養(yǎng)胃、潤(rùn)肺生津、健運(yùn)中氣”，麥冬“補(bǔ)胃陰，滋津液”，黨參與麥冬具有益氣養(yǎng)陰之效；黃芪“主益氣”，為“斂氣生津之藥”，可助黨參補(bǔ)益心肺、鼓舞心脈；玉竹性味甘涼，具有滋補(bǔ)心肺陰精之效，可助黨參、麥冬養(yǎng)陰之功；丹參“祛瘀以生新”，是“調(diào)理血分之首”，三七同為活血化瘀之藥，具有“化瘀不傷正”之功，與丹參合用化瘀通脈。此6味藥以黨參、麥冬為君，黃芪、玉竹、黨參、三七為臣，再佐以紅花、澤蘭、葶藶子、黃精、五味子，組方合理，全方氣血同治，既補(bǔ)心肺之氣陰，又祛瘀通脈而生新。本研究結(jié)果顯示，參竹心康湯聯(lián)合美托洛爾治療后，左室射血分?jǐn)?shù)升高，心功能評(píng)價(jià)等級(jí)降低，與對(duì)照組相比顯著改善。依據(jù)Lee氏心力衰竭積分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示觀察組療效更好，總有效率為89.58%，而對(duì)照組僅為68.09%，表明與單純美托洛爾治療相比，使用參竹心康湯治療效果良好。

慢性心力衰竭重要的病理改變?yōu)樾氖抑貥?gòu)，表現(xiàn)為心肌肥大、壞死和成纖維細(xì)胞增生、心肌纖維化，其中心肌纖維化尤為重要，導(dǎo)致心室順應(yīng)性降低，心臟收縮和舒張能力均下降[10-11]。目前，研究認(rèn)為參與心肌纖維化的主要細(xì)胞因子有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β，TGF-β)、MMPs和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)[12]。MMPs是細(xì)胞外基質(zhì)降解的重要酶，具有鋅依賴性，最早在蝌蚪尾巴蛻變過(guò)程中發(fā)現(xiàn)[13]，之后在平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞和組織中發(fā)現(xiàn)，對(duì)分解纖維類膠原、降解細(xì)胞外基質(zhì)具有重要的重用[14]，有研究表明，MMPs表達(dá)增加促進(jìn)心肌纖維化形成[15]。TIMP是抑制MMPs作用的調(diào)節(jié)酶[16]，二者相互作用形成一種動(dòng)態(tài)平衡，既能對(duì)抗心肌纖維化，又能避免細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度破壞[17]。本研究結(jié)果顯示，參竹心康湯和美托洛爾聯(lián)合使用與美托洛爾單獨(dú)使用相比，MMP-9活性降低，TIMP-1活性增加，較好地改善MMP-9/TIMP-1比例，提示參竹心康湯治療CHF病人對(duì)于延緩心肌纖維化和心室重構(gòu)具有積極意義。

綜上所述，參竹心康湯聯(lián)合美托洛爾治療慢性心力衰竭，可提高左室射血分?jǐn)?shù)，改善病人心功能，臨床療效顯著優(yōu)于單純使用美托洛爾，其作用機(jī)制可能與改善MMP-9/TIMP-1的活性有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。