童文先，何安兵，劉愛(ài)華，彭秀蘭，王虎，田倩，李曉光，徐慧琳

武漢市第五醫(yī)院腫瘤科，武漢4300500

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）為一類特殊的乳腺癌，其雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均呈陰性表達(dá)[1]。資料顯示，TNBC惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[2]。目前，由于尚無(wú)有效抗HER2及靶向內(nèi)分泌治療的方法，故臨床治療TNBC的手段較為有限[3]。新輔助化療是TNBC的重要治療方法，但臨床并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。本研究將不同新輔助化療方案應(yīng)用于TNBC的臨床治療，以比較其臨床應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果較為滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年1月至2016年12月于武漢市第五醫(yī)院進(jìn)行新輔助化療的TNBC患者96例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)穿刺活檢及免疫組化檢查診斷為Ⅱ～Ⅲ期的TNBC患者，預(yù)期生存期﹥90天，可耐受化療，血常規(guī)檢查正常，知情同意的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，炎性乳腺癌患者，有既往化療史患者，肝腎功能不全患者，哺乳期、妊娠期患者。所有患者均為女性；年齡29～60歲，平均（42.48±4.33）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）21.54～31.86 kg/m2，平均（26.28±2.71）kg/m2；病程 0.5～4.0年 ，平均（2.11±0.23）年；病灶最大徑為3.50～9.00 cm，平均（5.98±0.62）cm；病灶分型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌52例（54.17%），浸潤(rùn)性小葉癌28例（29.17%），髓樣癌16例（16.67%）；TNM分期：Ⅱ期55例（57.29%），Ⅲ期41例（42.71%）；經(jīng)期：絕經(jīng)后60例（62.50%），絕經(jīng)前36例（37.50%）。將96例TNBC患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究1組（n=48）與研究2組（n=48），兩組患者臨床特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），詳見(jiàn)表1。本研究經(jīng)武漢市第五醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并備案。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 化療方法

研究1組給予多西紫杉醇+表柔比星方案化療。僅第1天給予多西紫杉醇75 mg/m2，靜脈滴注3 h；表柔比星60 mg/m2，靜脈滴注。21天為一個(gè)療程，連續(xù)行3個(gè)療程化療。

研究2組給予環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶方案化療。僅第1天給予環(huán)磷酰胺75 mg/m2，表柔比星80 mg/m2，氟尿嘧啶500 mg/m2，靜脈滴注。21天為一個(gè)療程，連續(xù)行3個(gè)療程化療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組化療前后白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）炎性因子水平，CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD8+T 淋巴細(xì)胞因子水平以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。以化學(xué)發(fā)光酶分析法檢測(cè)IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平，以流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞因子水平，以NCIC CTG 2.0不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)（2009年）[6]評(píng)價(jià)療效。完全緩解（complete response，CR）：TNBC各相關(guān)生化指標(biāo)均恢復(fù)正常，病灶消失；部分緩解（partial response，PR）：TNBC相關(guān)生化指標(biāo)均顯著改善，病灶長(zhǎng)徑之和減少30%以上；穩(wěn)定（stable disease，SD）：TNBC相關(guān)生化指標(biāo)均部分改善，病灶長(zhǎng)徑之和減少 20%～30%；進(jìn)展（progression disease，PD）：TNBC相關(guān)生化指標(biāo)無(wú)改善或進(jìn)展，出現(xiàn)新病灶，病灶長(zhǎng)徑之和減少小于20%或病灶長(zhǎng)徑之和增大?？陀^有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療前后炎性因子水平的比較

化療前，兩組患者IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；化療后，兩組患者IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平均較化療前降低，且研究1組IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平均低于研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

2.2 化療前后 T淋巴細(xì)胞因子水平的比較

化療前，兩組患者 CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；化療后，兩組患者CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD8+水平均較化療前升高，且研究1組 CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD8+水平均高于研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

2.3 臨床療效比較

研究1組ORR為64.58%（31/48），高于研究2組的43.75%（21/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.196，P﹤0.05）。（表4）

表2 化療前后兩組患者炎性因子水平的比較（±s）

表2 化療前后兩組患者炎性因子水平的比較（±s）

注：*與本組化療前比較，P＜0.05

組別IL-6（ng/L）化療前 化療后IL-8（ng/ml）化療前 化療后IL-1β（pg/ml）化療前 化療后TNF-α（μg/ml）化療前 化療后研究1組（n=48）研究2組（n=48）t值P值42.67±4.38 42.62±4.35 0.056 0.955 21.65±2.26*29.76±3.03*14.864 0.000 3.49±0.36 3.47±0.35 0.276 0.783 1.58±0.17*2.25±0.26*14.943 0.000 178.54±18.07 176.98±18.01 0.424 0.673 92.76±9.33*119.87±12.75*11.888 0.000 1.66±0.18 1.64±0.16 0.575 0.566 0.85±0.09*1.14±0.13*12.707 0.000

表3 化療前后兩組患者 T淋巴細(xì)胞因子水平的比較（±s）

表3 化療前后兩組患者 T淋巴細(xì)胞因子水平的比較（±s）

注：*與本組化療前比較，P＜0.05

組別CD3+CD4+（%）化療前 化療后CD3+CD56+（%）化療前 化療后CD3+CD4+/CD3+CD8+化療前 化療后研究1組（n=48）研究2組（n=48）t值P值27.98±2.85 28.02±2.87 0.069 0.946 56.98±5.77*45.65±4.71*10.539 0.000 6.01±0.63 6.03±0.65 0.153 0.879 8.82±0.90*7.55±0.75*7.511 0.000 1.14±0.12 1.16±0.13 0.783 0.436 3.36±0.35*2.04±0.22*22.122 0.000

表4 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

研究1組血液學(xué)不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率與研究2組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表5）

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[ n（%）]

3 討論

新輔助化療應(yīng)用于TNBC的目的是降低分期，減小病灶體積，提高手術(shù)根治率，降低術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率，促進(jìn)患者轉(zhuǎn)歸，或使部分無(wú)法行手術(shù)治療的患者獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[7]。此外，通過(guò)術(shù)前新輔助化療還可評(píng)價(jià)化療藥物對(duì)病灶的控制效果，為術(shù)后化療方案的選擇提供思路[8]。臨床研究證明，TNBC對(duì)化療藥物較為敏感，但目前尚無(wú)針對(duì)性的化療方案，臨床治療多選擇乳腺癌常規(guī)化療方案[9]。在所有治療乳腺癌的化療藥物中，蒽環(huán)類藥物臨床效果最佳，故新輔助化療多選擇蒽環(huán)類藥物與其他化療藥物相聯(lián)合的化療方案[10]。多西紫杉醇屬于紫杉類藥物，為當(dāng)前TNBC化療方案中活性較強(qiáng)的藥物。研究證明，多西紫杉醇可有效結(jié)合游離微管蛋白，促進(jìn)生成穩(wěn)定微管，并抑制其發(fā)生解聚，促進(jìn)微管固定及生成正常功能喪失的維管束，從而達(dá)到干預(yù)腫瘤細(xì)胞有絲分裂，殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[11]。表柔比星屬于蒽環(huán)類藥物，可通過(guò)影響DNA聚合酶α、β亞基抑制核酸的合成，直接嵌入腫瘤DNA雙鏈的堿基對(duì)間，干預(yù)DNA正常的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及翻譯，影響細(xì)胞分裂周期，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[12]。在本研究中，研究1組ORR高于研究2組，且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示多西紫杉醇聯(lián)合表柔比星化療方案治療TNBC較研究2組化療方案更具優(yōu)勢(shì)。

研究證明，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中，炎性因子發(fā)揮著重要作用[13]。資料顯示，IL-6可通過(guò)干預(yù)腫瘤干細(xì)胞、細(xì)胞周期相關(guān)基因、腫瘤血管生成促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[14]。IL-8是促血管生成因子，可刺激腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增生及遷移[15]。IL-1β能夠直接影響乳腺癌血管的生成及乳腺癌細(xì)胞的侵襲與凋亡。IL-1β可通過(guò)影響IL-1受體促使生成IL-8，刺激乳腺癌血管生成，并提高其侵襲能力[16]。TNF-α可提高誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子特異性結(jié)合及促進(jìn)生成IL-8提高乳腺癌新生血管生成能力[17]。研究證明，腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的自我保護(hù)能力，其不但能夠合成分泌免疫抑制因子使其不受免疫效應(yīng)細(xì)胞攻擊，而且免疫抑制因子還可抑制機(jī)體抗腫瘤免疫，為腫瘤細(xì)胞的生存創(chuàng)造有利的環(huán)境[18]。此外，腫瘤細(xì)胞還可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性掠奪機(jī)體營(yíng)養(yǎng)導(dǎo)致免疫疲弱，降低機(jī)體免疫能力[19]。在本研究中，化療后研究1組患者炎性因子水平低于研究2組，T淋巴細(xì)胞因子水平高于研究2組，提示多西紫杉醇聯(lián)合表柔比星化療方案可有效殺滅TNBC細(xì)胞，解除機(jī)體免疫抑制，抑制炎性因子，提高機(jī)體免疫機(jī)能。

綜上所述，多西紫杉醇聯(lián)合表柔比星化療方案治療TNBC可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，改善機(jī)體免疫功能，療效好，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床應(yīng)用。