施顯茂，吳飛翔，陳潔，葉甲舟，白濤，吳圣明，黎樂群

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 1. 肝膽外科 2. 臨床病理科，廣西 南寧 530021）

淋巴瘤是原發(fā)于淋巴造血組織的惡性腫瘤，最常見侵犯部位為淋巴結(jié)、胃腸道、脾臟和骨髓，也可發(fā)生于肝臟。而非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）發(fā)生于肝外膽管在臨床上是較罕見的，只有少數(shù)國內(nèi)外病例報(bào)道，其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查缺乏特異性[1-3]。因此，臨床診斷較困難，誤診率高，往往易誤診為膽管癌。其主要治療方式包括手術(shù)切除、化療、放療或者不同方式聯(lián)合治療，但因原發(fā)性肝總管NHL在臨床上較罕見，其缺乏最佳的治療方案及預(yù)后共識。2017年9月本院收治1例原發(fā)性膽管NHL患者，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者 81歲，男性，因不明原因乏力、納差，皮膚鞏膜黃染1個(gè)月到醫(yī)院就診。體檢：皮膚鞏膜中度黃染，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。腹部平坦，無壓痛及反跳痛，Murphy征陽性。余無其他陽性體征。腹部B超：肝內(nèi)膽管普遍擴(kuò)張，肝總管內(nèi)徑1.4 cm，胰頭區(qū)探及一6.4 cm×4.2 cm類圓形團(tuán)塊回聲像，邊界清，內(nèi)回聲低，欠均勻，可見小片狀無回聲區(qū)，團(tuán)塊后方回聲略強(qiáng)，胰體、胰尾部不大，形態(tài)尚規(guī)則，腺體回聲均勻，主胰管未見擴(kuò)張。腹部CT平掃+增強(qiáng)：胰頭區(qū)見團(tuán)塊狀軟組織腫物影，增強(qiáng)掃描均勻尚強(qiáng)化，邊界較清，與胰頭及鉤突部分界不清（接觸面呈杯口樣改變），大小約5.6 cm×4.5 cm，膽總管末段顯示不清，以上水平胰管、膽總管、肝內(nèi)膽管及膽囊不同程度擴(kuò)張（圖1A）。胰腺M(fèi)RI+胰膽管水成像：胰頭區(qū)見團(tuán)塊狀異常信號腫物影，信號尚均勻，等T1、等T2信號改變，增強(qiáng)掃描輕度不均勻強(qiáng)化，邊界較清，與胰頭及鉤突部分界不清（接觸面呈杯口樣改變），大小約5.5 cm×5.0 cm，鄰近十二指腸及下腔靜脈受壓移位且與之關(guān)系密切，膽總管末段顯示不清，以上水平胰管、膽總管、肝內(nèi)膽管及膽囊不同程度擴(kuò)張（圖1B）。實(shí)驗(yàn)室檢查：甲胎蛋白1.55 ng/mL，糖類抗原125 6.6 U/mL，糖類抗原153 12.8 U/mL，糖類抗原199（CA19-9）28 U/mL，總膽紅素（TBIL）242.3 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）184.1 μmol/L，間接膽紅素（IBIL）58.2 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）80 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）70 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）175 U/L，乳酸脫氫酶同工酶1（LDH1）43 U/L。初步診斷：梗阻性黃疸原因待查（胰頭癌？），于2017年10月12日在全麻下行胰十二指腸切除術(shù)，大體組織標(biāo)本見圖2；組織病理學(xué)及免疫組化：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 ；免疫表型：CD20（+），CD3（-），CD21（+），CD10（-），bcl-6（+），MUM-1（+），CD5（-），bcl-2（+，100%），C-myc（+，30%，陰性），Ki-67（+，80%）（圖3）。術(shù)后診斷：膽總管彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。

圖1 患者影像學(xué)資料 A：腹部增強(qiáng)CT；B：腹部MRIFigure 1 Imaging data the patient A: Enhanced abdominal CT scan; B: Abdominal MRI image

圖2 大體組織標(biāo)本 A：膽總管下段及胰頭旁均可見明顯腫物，質(zhì)硬，與周圍組織分界尚清； B：胰頭部膽總管下段內(nèi)見一腫物，大小4 cm×3.5 cm×3 cm，切面灰白實(shí)性質(zhì)軟，有出血壞死（箭頭所示）；C：胰頭旁腸周脂肪組織內(nèi)見另一腫物，大小6 cm×5 cm×4 cm，切面淡黃實(shí)性質(zhì)軟，絕大部分有出血壞死（箭頭所示）Figure 2 Gross tissue specimens A: Lesions in both the lower end of the common bile duct and the side of the head of pancreas, with firm consistency and relatively clear borders to the surrounding tissues; B: A lesion involving the pancreatic head and lower end of the common bile duct, 4 cm×3.5 cm×3 cm in size, and its gray colored, solid and soft section, with hemorrhage and necrosis (shown by arrow); C: Another lesion in fatty tissue by the side of pancreatic head, 6 cm×5 cm×4 cm in size, and its light yellow colored, solid and soft section, with extensive hemorrhage and necrosis (shown by arrow)

圖3 組織病理學(xué)資料 A：HE染色顯示，膽總管壁及黏膜上皮大量腫瘤細(xì)胞浸潤，瘤細(xì)胞漿少，核深染，核仁清晰，可見核分裂（×200）；B：CD20免疫組化染色（×200）；C：CD3免疫組化染色（×100）；D：C-myc免疫組化染色（×200）；E：MUM-1免疫組化染色（×100）；F：CD21免疫組化染色（×50）Figure 3 Histopathological data A: HE staining showing infiltration of a large number of tumor cells in the common bile duct wall and mucosa epithelium, which presenting as scanty cytoplasm, deeply stained nuclei, clear nucleolus with nuclear division (×200);B: Immunohistological staining for CD20 (×200); C: Immunohistological staining for CD3 (×100); D: Immunohistological staining for C-myc (×200); E: Immunohistological staining for MUM-1 (×100); F: Immunohistological staining for CD21 (×50)

1.2 國內(nèi)外報(bào)道病例檢索

聯(lián)合檢索PubMed、Paper-Link、清華同方、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索詞：膽總管，NHL，診斷，治療。經(jīng)查閱全文，排除相同的病例報(bào)道文獻(xiàn)，最終從1982—2017年獲得34篇文獻(xiàn)[4-37]，均經(jīng)病理學(xué)確診為原發(fā)性膽總管NHL。詳細(xì)閱讀并建立數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

生存率的比較用Kalan-Meier法，組間差異的比較用Log-rank檢驗(yàn)法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料與治療情況

共計(jì)35例患者，其中男21例（60.0%），女14例（40.0%）；0～18歲共1例（2.8%），18～40歲共10例（28.6%），40歲以上共24例（68.6%）。黃疸31例（88.6%），腹痛14例（40.0%），體表淋巴結(jié)腫大4例（11.4%），伴發(fā)熱4例（11.4%）。大部分患者入院輔助檢查提示TBIL、轉(zhuǎn)氨酶及ALP升高，CA19-9腫瘤標(biāo)志物可正?；蛏?。4例患者行化療治療，10例患者行手術(shù)治療，16例患者行手術(shù)及輔助化療治療，1例患者手術(shù)輔助放療治療，3例患者行手術(shù)輔助化療及放療治療，1例患者治療方案未知（表1）。

2.2 患者預(yù)后分析

35例患者的生存時(shí)間曲線見圖4A。單純手術(shù)組與綜合治療組（手術(shù)聯(lián)合化療和/或放療組）生存時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（圖4B）。

表1 35例患者的臨床資料Table 1 Clinical data of the 35 patients

表1 35例患者的臨床資料（續(xù)）Table 1 Clinical data of the 35 patients (continued)

圖4 生存曲線 A：全組患者的生存曲線；B：不同治療方式患者的生存曲線Figure 4 Survival curves A: Survival curve of the entire group of patients; B: Survival curves of patients with different treatment methods

3 討 論

NHL是來源于淋巴組織的惡性實(shí)體淋巴造血組織腫瘤，好發(fā)于淋巴結(jié)，但也可以發(fā)生于機(jī)體的其他部位，大約25%～40%的NHL病例表現(xiàn)為原發(fā)性結(jié)外病變[1]，男女均可發(fā)病，男性多于女性，具體原因不詳[2]。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是NHL中最常見的淋巴腫瘤，是NHL最常見的組織學(xué)亞型，約占所有病例的25%[3]。原發(fā)于膽管的NHL在臨床上較罕見[38]，有文獻(xiàn)[23]回顧了既往相關(guān)病例報(bào)道，最常見的肝外膽管NHL位置是左右肝管匯合部，最常見的累及肝外膽道系統(tǒng)的淋巴瘤是來源于B細(xì)胞的淋巴瘤。發(fā)生于結(jié)外其他部位的NHL，也多以B細(xì)胞來源多見，例如原發(fā)乳腺淋巴瘤[39]，原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤[40]等。

本組檢索1982—2017年34篇文獻(xiàn)[4-37]報(bào)道，包括本院1例，共35例原發(fā)膽總管NHL臨床病例資料，臨床主要表現(xiàn)為黃疸、腹痛等，黃疸是最常見的臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者還伴隨皮膚瘙癢、發(fā)熱及淋巴結(jié)腫大等癥狀體征。其中有1例患者是因急性胰腺炎到醫(yī)院就診，血淀粉酶和脂肪酶相應(yīng)增高。大部分患者入院輔助檢查提示膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶及ALP升高，CA19-9腫瘤標(biāo)志物可正?；蛏?。原發(fā)性膽總管NHL臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯的特異性。B超、CT及MRI等影像學(xué)檢查提示膽管占位性病變或不規(guī)則增厚，膽管狹窄，繼發(fā)近端膽管擴(kuò)張，11例行超聲檢查表現(xiàn)為膽總管低回聲包塊。15例行CT或者M(jìn)RI提示腫瘤侵犯肝門部膽管，有部分腫塊可表現(xiàn)為增強(qiáng)掃描后強(qiáng)化。因膽總管NHL臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查在臨床上易被誤診為硬化性膽管炎或膽管癌，所以組織病理及免疫組化作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)尤其重要[34]。原發(fā)膽總管NHL術(shù)前較難鑒別診斷，總結(jié)分析本組35例病例特點(diǎn)如下：⑴ 原發(fā)性膽管NHL，男女均可發(fā)病，男性發(fā)病率大于女性，發(fā)病年齡4～81歲，40歲以上發(fā)病率高于其他年齡段。臨床可表現(xiàn)為黃疸，腹痛，皮膚瘙癢，發(fā)熱、體質(zhì)量減輕，淺表淋巴結(jié)腫大；⑵ 可出現(xiàn)肝功能損害，如表現(xiàn)為TBIL、轉(zhuǎn)氨酶、ALP升高，白細(xì)胞、血紅蛋白、LDH、CA19-9可升高或正常；⑶ 影像學(xué)檢查彩超、CT及MRI可表現(xiàn)為膽總管壁增厚，管腔狹窄，近端膽管擴(kuò)張。大部分彩超檢查提示低回聲腫塊，最常見的肝外膽管NHL位置是肝門部，與文獻(xiàn)[23]報(bào)道的相符；⑷ 多數(shù)累及肝外膽道系統(tǒng)的淋巴瘤是來源于B細(xì)胞的淋巴瘤，其中大部分為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤僅占少部分；⑸ 大部分患者行手術(shù)后聯(lián)合全身化療治療，預(yù)后較好，有1例生存期超過72個(gè)月，無復(fù)發(fā)[31]。

原發(fā)性膽總管NHL在臨床上較罕見，臨床病例資料少，少數(shù)原發(fā)性膽總管NHL患者早期可出現(xiàn)頸部、腋窩及腹腔淋巴結(jié)腫大，但本組資料中只有1例術(shù)前行腹腔淋巴結(jié)穿刺活檢明確診斷的病例報(bào)道[37]。王玉丹等[37]報(bào)道了1例膽管占位并腹腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大的臨床案例。入院后予膽道置管引流膽汁，后經(jīng)腹腔淋巴結(jié)穿刺活檢明確為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，予R-CHOP化療（長春新堿+環(huán)磷酰胺+吡柔比星+氟美松針），2個(gè)化療周期后患者腹腔腫塊明顯縮小，膽道受壓解除，隨訪半年未再出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染等情況。復(fù)查腹部CT，提示腹腔腫塊完全緩解。雖然只通過化療仍可能取得較好的治療效果，但是術(shù)前淋巴結(jié)穿刺診斷出現(xiàn)假陰性的可能性大，本組中另有1例行淋巴結(jié)穿刺活檢陰性，行骨髓穿刺活檢發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞[12]，及另外1例腹水涂片中發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞的報(bào)道[34]。有5例術(shù)前行骨髓穿刺活檢出現(xiàn)陰性[13,19,25,33,36]。因原發(fā)性膽總管NHL術(shù)前診斷困難，易誤診，因此如高度懷疑該病，可在超聲、CT、腹腔鏡引導(dǎo)下進(jìn)行膽總管腫物穿刺活檢，待明確病理診斷后，可行局部放療或者全身化療治療，避免手術(shù)給耐受能力較差的患者帶來不必要的創(chuàng)傷，改善患者預(yù)后。

綜上所述，現(xiàn)術(shù)前鑒別診斷仍然是一大難題，大多數(shù)患者仍需要行手術(shù)切除，經(jīng)組織病理及免疫組化才能鑒別診斷。原發(fā)膽總管NHL誤診為膽管癌的概率較高，雖然兩者的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查相似，但兩者治療方案及預(yù)后差別大，組織病理及免疫組化明確診斷是選擇治療方案及延長生存期的關(guān)鍵。本組資料中大多數(shù)患者是術(shù)前誤診，行手術(shù)切除后經(jīng)組織病理及免疫組化明確診斷。本組研究中，單純手術(shù)組、化療組和手術(shù)聯(lián)合化療和/或放療組的生存時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，應(yīng)此病在臨床上較罕見，目前該病尚無統(tǒng)一的治療方案。我院的病例為術(shù)前誤診，術(shù)后患者未同意行術(shù)后全身化療及局部放療等輔助治療，但目前該病仍以手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后全身化療或/和局部放療為主要治療方案。雖然單純手術(shù)組和手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后全身化療或/和局部放療組之間生存時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是由生存曲線可得出似乎手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后全身化療或/和局部放療組的生存率較高，目前該病仍然以手術(shù)為主，以全身化療及局部放療等多種治療為輔的綜合治療方式。經(jīng)進(jìn)一步分析，可導(dǎo)致無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因有如下：⑴ 患者的疾病分期、病理分型等多種因素均可能影響患者生存預(yù)后，因本組研究未能進(jìn)一步行亞組分析，所以各治療組間生存期未體現(xiàn)明顯差異；⑵ 本組資料中，患者隨訪時(shí)間均較短，無法長期隨訪患者的生存情況，導(dǎo)致生存分析差異不明顯?，F(xiàn)該病的臨床報(bào)道少，臨床資料缺乏，術(shù)前行骨髓及淋巴結(jié)穿刺活檢的病例較少，及穿刺結(jié)果提示較難發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，故也未能根據(jù)骨髓及淋巴結(jié)的穿刺病理結(jié)果總結(jié)出該病的典型臨床特點(diǎn)及分析該病預(yù)后情況。目前眾多的國外知名腫瘤研究中心將LDH列為評價(jià)淋巴瘤預(yù)后的主要指標(biāo)之一，國內(nèi)也不斷有研究認(rèn)為LDH在淋巴瘤評估中具有重要作用。且在國際預(yù)后指數(shù)（International Prognostic Index，IPI）的5項(xiàng)指標(biāo)里，也包括了LDH[41-42]。但是因?yàn)楸狙芯炕仡櫟牟±治鲫P(guān)于LDH的報(bào)道僅有少數(shù)幾例，未能統(tǒng)計(jì)分析出LDH與患者預(yù)后的相關(guān)性，仍需要通過后續(xù)更多臨床報(bào)道及研究，總結(jié)歸納該病的臨床特點(diǎn)及尋找合適的治療方案。除了報(bào)道中較多的手術(shù)聯(lián)合化療治療病例，也有少部分患者術(shù)后聯(lián)合放射治療，有文獻(xiàn)報(bào)道NHL也可以結(jié)合局部放療以局限病灶位置[43]。本組資料中，有1例患者行手術(shù)聯(lián)合放療治療，獲得了超過6個(gè)月的生存期。在檢索的病例資料中，大多數(shù)患者通過手術(shù)、化療及放療或者上述方式的不同聯(lián)合治療均獲得了較長的生存期，手術(shù)切除聯(lián)合化療治療是其中最主要的治療方式。因此，早期通過組織病理及免疫組化明確診斷，并行手術(shù)切除聯(lián)合化療治療是較合理的治療方案。