李宏偉，蔣小鳳，王 朗，劉 川，王 姚，徐曉雪，楊漢豐，杜 勇

1. 川北醫(yī)學(xué)院附院醫(yī)院放射科，四川 南充 637000；2. 綿陽市第三人民醫(yī)院放射科，四川 綿陽 621000；3. 南部縣中醫(yī)醫(yī)院放射科，四川 南充 637399

近年來，前列腺癌的發(fā)病率逐年上升，成為男性常見惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響男性健康。歐洲聯(lián)盟癌癥死亡率預(yù)測表明，前列腺癌死亡率居第3位［1］。前列腺癌常合并前列腺增生，兩者之間具有相似的臨床表現(xiàn)，血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)檢查及直腸指檢是常用方法之一，但早期難以檢出［2］。相比于擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）和擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI），擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）能提供更多參數(shù)，反映更豐富的組織信息，從而更好地進(jìn)行早期診斷和鑒別，輔助制訂治療方案，改善預(yù)后。目前，國內(nèi)外采用DKI診斷前列腺癌的研究較多，但診斷價值報道不一，且對其優(yōu)缺點(diǎn)缺乏綜合性評價［3-9］。本研究采用Meta分析方法客觀評價DKI對前列腺癌的診斷價值，旨在為后續(xù)研究和臨床決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源

計算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、EBSCO、Cochrane Library、CNKI、CBM及維普數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2017年7月31日國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于DKI應(yīng)用于前列腺癌診斷的中英文文獻(xiàn)，目標(biāo)研究對象為人類，所查文獻(xiàn)包括學(xué)術(shù)性期刊論文、學(xué)位論文及會議論文。中文檢索詞包括：DKI、擴(kuò)散峰度成像、彌散峰度成像、前列腺癌、前列腺腫瘤；英文檢索詞包括：diffusion kurtosis imaging、DKI、prostate、cancer、carcinoma。由2名評價員獨(dú)立進(jìn)行檢索，如遇分歧經(jīng)討論確定。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 納入文獻(xiàn)為中文或英文；②研究目的為評價DKI對前列腺外周帶癌性組織與非癌組織的鑒別診斷價值，非癌組織包括正常組織或良性組織；③ 以病理學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)；④ 前瞻性或回顧性研究；⑤ 樣本量＞20例；⑤ 能直接或間接提取四格表數(shù)據(jù)，其中包括真陽性數(shù)（true positive，TP）、假陽性數(shù)（false positive，F(xiàn)P）、假陰性數(shù)（false negative，F(xiàn)N）和真陰性數(shù)（true negative，TN）。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 綜述、述評、個案報告類文獻(xiàn)及尚未公開發(fā)表的文章；② DKI診斷前列腺癌數(shù)據(jù)不充足、無關(guān)或重復(fù)的研究。

1.3 文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評價

由2名評價員獨(dú)立提取資料，有意見分歧時，討論協(xié)商達(dá)成一致，對于缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時，首先通過閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，然后進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，以決定是否最終納入。每項研究提取的信息包括第一作者、發(fā)表時間、作者所在國家、研究對象的平均年齡、樣本量、研究類型（前瞻性或回顧性）、MRI設(shè)備生產(chǎn)廠家、磁場強(qiáng)度、成像線圈、擴(kuò)散敏感因子（b值）、Kapp值及四格表等。文獻(xiàn)質(zhì)量評價根據(jù)QUADAS條目［10］進(jìn)行質(zhì)量評價，每個研究逐條按照“是”“否”“不清楚”進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用meta-Disc 1.4和Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析，首先用Q檢驗和I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若P＞0.05、I2＜50%表明無明顯異質(zhì)性，若P＜0.05、I2＞50%表明存在明顯異質(zhì)性。如果合并的效應(yīng)量具有異質(zhì)性，采用回歸分析尋找異質(zhì)性來源，通過Spearman相關(guān)分析檢驗有無閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，選擇對應(yīng)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計算合并靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及診斷試驗比值比（diagnostic odds ratio，DOR）。此外，采用Deeks對稱性檢驗檢測發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照檢索詞初步檢索文獻(xiàn)109篇，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文題和摘要，并查閱全文進(jìn)行篩選，最終共納入7篇文獻(xiàn)［3-9］進(jìn)入Meta分析，其中4篇英文文獻(xiàn)，3篇中文文獻(xiàn)（文獻(xiàn)篩選流程見圖1）。

圖 1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

納入的7篇文獻(xiàn)共包含409例患者，804個感興趣區(qū)（region of interest，ROI），其中癌灶436個，均經(jīng)病理或長期隨訪證實。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，各項研究的特征總結(jié)見表2。參照QUADAS質(zhì)量評價表14個條目對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，其中2篇文獻(xiàn)對納入和排除標(biāo)準(zhǔn)定義不清楚，3篇文獻(xiàn)對金標(biāo)準(zhǔn)試驗操作的可重復(fù)性描述不清楚，3篇文獻(xiàn)對病理檢測與待檢驗試驗是否實行雙盲法未明確。7篇文章均滿足10個以上評價標(biāo)準(zhǔn)，可認(rèn)為納入文獻(xiàn)具有較高的質(zhì)量。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性及發(fā)表偏倚

Q檢驗和I2值顯示，P=0.227，I2=26.5%（＜50%），提示納入研究間異質(zhì)性較低（圖2）；檢驗發(fā)表偏倚并繪制Deeks漏斗圖（圖3），進(jìn)行定量分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.797），提示不存在發(fā)表偏倚。

2.3.2 合并分析結(jié)果

綜合上述文獻(xiàn)，以約登指數(shù)確定最佳診斷閾值。根據(jù)金剛等［5］的研究結(jié)果，當(dāng)診斷閾值=1.13時，約登指數(shù)最大，其鑒別診斷前列腺癌與外周帶非癌組織的效能最佳；前列腺癌灶組織的Kapp值顯著高于非癌組織（合并標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差為2.32，95% CI：2.130～2.510，P=0.000）。DKI對前列腺癌的診斷價值合并靈敏度為0.943[95% CI：0.915～0.962]，特異度為0.917 [95%CI：0.829～0.962]，DOR為181.803 [95% CI：65.267～506.419]，陽性似然比為11.365 [95% CI：5.287～24.427]，陰性似然比為0.063 [95% CI：0.041～0.096]，受試者工作特征曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.96 [95% CI：0.94～0.97]（圖4～8）。

表 1 納入研究的基本特征

表 2 各項研究的特征總結(jié)

圖 2 DKI診斷前列腺癌的森林圖

圖 3 DKI診斷前列腺癌的發(fā)表偏倚漏斗圖

圖 4 DKI診斷前列腺癌靈敏度的Meta分析

圖 5 DKI診斷前列腺癌特異度的Meta分析

圖 6 DKI診斷前列腺癌陽性似然比的Meta分析

圖 7 DKI診斷前列腺癌陰性似然比的Meta分析

圖 8 DKI診斷前列腺癌ROC曲線的Meta分析

3 討 論

隨著人口老齡化的加速及飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年來前列腺癌的發(fā)病率及檢出率逐年上升。目前，前列腺癌的主要影像學(xué)檢查方法包括CT、MRI及經(jīng)直腸超聲掃描。CT主要用于評價前列腺癌有無淋巴結(jié)、骨骼等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，經(jīng)直腸超聲掃描主要用于超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，但上述檢查對前列腺診斷價值有限。常規(guī)MRI診斷前列腺癌的主要依據(jù)：T2WI呈低信號、邊界模糊及形態(tài)不規(guī)則、DWI擴(kuò)散受限、動態(tài)增強(qiáng)掃描早期明顯強(qiáng)化［11］，但良性病變?nèi)绺腥?、纖維化、梗死及術(shù)后出血等也可以表現(xiàn)為T2WI低信號、DWI擴(kuò)散受限，導(dǎo)致T2WI、DWI診斷前列腺癌假陽性率較高。為了更好地反映微觀組織的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，Jenson于2005年提出DKI技術(shù)［12］，它是DWI技術(shù)和DTI技術(shù)的延伸，能更加敏感而準(zhǔn)確地反映組織微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度［13］。近年來有關(guān)DKI在前列腺癌診斷方面的研究報道較多，證實DKI有助于提高前列腺癌診斷的靈敏度及特異度［3-9］。但各文獻(xiàn)報道的DKI靈敏度和特異度及診斷參數(shù)存在差異，且目前對DKI用于前列腺癌診斷的Meta分析未見報道，因此本研究旨在通過Meta 分析探討DKI對前列腺癌的診斷價值。

本研究采用診斷性試驗Meta分析推薦的報告規(guī)范［14］，共納入7項研究。結(jié)果顯示，DKI在前列腺癌診斷方面具有較好的靈敏度（0.943）及特異度（0.917），總體準(zhǔn)確率較高，受試者工作特征曲線的AUC為0.96。從靈敏度、特異度、陰性似然比、陽性似然比、DOR及AUC等綜合考慮，DKI相比于其他檢查方法如超聲、CT、DWI-MRI、動態(tài)對比增強(qiáng)MRI（dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI），對前列腺的診斷具有更高的準(zhǔn)確率［15-16］，本研究結(jié)果具有一定的可靠性。此外，前列腺癌灶組織的Kapp值顯著高于非癌組織(合并標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差為2.32，95% CI：2.130～2.510，P= 0.000）。前列腺癌組織與非癌組織的差異主要由兩者生物學(xué)行為及病理特征所決定。前列腺發(fā)生癌變后，雖然整體結(jié)果破壞較輕，但病變組織微環(huán)境具有明顯變化，腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞密度增大，細(xì)胞異型性明顯，腫瘤細(xì)胞排列更緊密，導(dǎo)致腺體及間質(zhì)內(nèi)空隙明顯減少，水分子擴(kuò)散限制較明顯［17-18］。Kapp是DKI最具代表性的參數(shù)，是衡量組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度的指標(biāo)［13］，組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，ROI差異越大，Kapp值越大，故本研究中前列腺癌Kapp值顯著高于非癌組織。

本研究納入的7篇文獻(xiàn)中，MRI場強(qiáng)均為3.0 T，DKI掃描序列均采用EPI，測量Kapp值，不存在MRI場強(qiáng)及掃描序列不同、參數(shù)值不同的亞組分析。關(guān)于DKI診斷前列腺癌的靈敏度和特異度，各家報道存在差異。分析原因，可能是：① 本研究7篇文章采用的b值不同，Kapp測量值存在差異；② 描畫ROI受操作者主觀影響，研究對象選擇也可能存在偏倚，部分研究表明年齡對Kapp值存在一定影響［19］；③ 7篇文獻(xiàn)中均采用3.0 T MRI，但生產(chǎn)廠家、型號及使用線圈不一樣，可能導(dǎo)致靈敏度及特異度、Kapp值存在差異。從本研究Deek漏斗圖結(jié)果來看，基本對稱，有兩篇文章的偏移度相對較大，可能與研究設(shè)計不完整、患者納入標(biāo)準(zhǔn)存在偏倚有關(guān)。

本研究采用Meta分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，克服了單個研究中樣本量較小的缺點(diǎn)，消除了病例年齡、地域性及研究設(shè)計等方面的差異，增加了結(jié)果的可信度。本研究也存在以下不足：① 采用的相關(guān)文獻(xiàn)較少，研究多局限于前列腺癌與非癌組織的比較，且未對非癌組織進(jìn)一步分組比較。② 由于納入文獻(xiàn)有限，未與其他檢查（如DWIMRI、DCE-MRI等）進(jìn)行直接對比分析，不能確定DKI對前列腺癌的診斷價值高于DWI-MRI或DCE-MRI。

綜上所述，對于前列腺癌的診斷，DKI具有較高的準(zhǔn)確率，可作為前列腺癌篩查的重要方法之一。由于受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量的研究予以驗證。