呂蘭亭,張建偉,王 九,張新成,余躍文,竇建華

(天方藥業(yè)有限公司制劑分廠，河南 駐馬店 463000)

1 現(xiàn)狀概述

曲克蘆丁，英文名：Troxerutin ,化學(xué)名稱：7,3',4'三羥乙基蘆丁，是以蘆丁為原料、經(jīng)羥乙基化制成的半合成黃酮化合物，本品為黃色或黃綠色粉末；無臭；有引濕性，在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇中極微溶解，在三氯甲烷中不溶。

本品屬于毛細(xì)血管保護(hù)藥，具有抑制紅細(xì)胞和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同時(shí)能增加血中氧的含量，改善微循環(huán)，促進(jìn)新血管生成以增進(jìn)側(cè)支循環(huán)。目前以口服固體制劑、注射劑等劑型廣泛應(yīng)用于臨床。

1.1 目前曲克蘆丁生產(chǎn)過程

蘆丁加入甲醇溶劑中，在堿性催化劑的作用下，與環(huán)氧乙烷發(fā)生醚化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加酸中和調(diào)整pH值，然后加活性炭保溫過濾，濾液降溫結(jié)晶，結(jié)晶液離心甩濾得濕品，經(jīng)真空干燥及粉碎后得曲克蘆丁產(chǎn)品。

化學(xué)方程式如下：

1.2 存在問題

由于曲克蘆丁所用主原料蘆丁，是從中草藥槐米中采取堿溶提取，酸沉結(jié)晶的工藝制備，缺乏精細(xì)過濾步驟，所以蘆丁中含一些果膠、粘液質(zhì)等難過濾成分，現(xiàn)有曲克蘆丁生產(chǎn)的過濾工藝是用快開式過濾器的濾布粗濾，然后用鈦棒過濾器精濾，但由于難濾成分影響，精濾環(huán)節(jié)無法實(shí)現(xiàn)連續(xù)過濾，靠多次拆卸清洗濾器維持過濾，所生產(chǎn)出的曲克蘆丁產(chǎn)品達(dá)不到完全澄清的標(biāo)準(zhǔn)，給制劑生產(chǎn)將帶來了質(zhì)量隱患。

本研究運(yùn)用活性炭的助濾特點(diǎn)，通過考察不同用量活性炭的助濾效果，優(yōu)化出曲克蘆丁的過濾工藝，最終實(shí)現(xiàn)精濾環(huán)節(jié)連續(xù)過濾、產(chǎn)品澄清度達(dá)到了中國(guó)藥典所要求的≤0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 材料和設(shè)備

曲克蘆丁反應(yīng)液(天方藥業(yè)曲克蘆丁生產(chǎn)線生產(chǎn))，甲醇(渭南市渭河潔能有限公司)，活性炭(安徽寧國(guó)市恒達(dá)活性炭有限公司)，反應(yīng)燒瓶、抽濾瓶、布氏漏斗、真空泵、快開式過濾器、鈦棒過濾器、澄清度檢查所需比色管和濁度標(biāo)準(zhǔn)液。

2.2 實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)

2.2.1 試驗(yàn)方法

按預(yù)定量(1g、3g、5g、7g)稱取活性炭，在燒杯里緩慢潤(rùn)濕到30 mL甲醇中，充分混懸后，倒入保溫布氏漏斗中真空抽濾，再取20mL甲醇將燒杯蕩洗后，合并到漏斗中抽干至無液滴滴出，將抽濾瓶?jī)?nèi)的過濾甲醇排空。取已調(diào)整好pH值并粗濾后的大生產(chǎn)反應(yīng)液900mL于燒瓶?jī)?nèi)微回流狀態(tài)保溫，每次取出200mL倒入已加入1g活性炭的反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)加熱至回流后，趁熱倒入有活性炭濾層的布氏漏斗中保溫過濾并記錄過濾情況和過濾時(shí)間，將濾液轉(zhuǎn)入燒杯慢速攪拌降溫(每次取200mL共4個(gè)樣按上述步驟相同操作)，降溫40℃左右待料液中有晶體出現(xiàn)后停攪拌，靜止1h后，慢速攪拌2min，靜置養(yǎng)晶5h。真空抽濾得曲克蘆丁濕品，稱重后放入真空干燥箱，控制真空度≤-0.07MPa、溫度60℃，干燥6h，即得曲克蘆丁產(chǎn)品。

2.2.2 產(chǎn)品澄清度檢查

分別取4個(gè)成品樣2.5g用純化水溶解并稀釋至50mL，與濁度標(biāo)準(zhǔn)液相比，其濁度不超過0.5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)液即為溶液澄清。

2.2.3 結(jié)果與分析

助濾實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 助濾實(shí)驗(yàn)結(jié)果

通過表1結(jié)果可以看出，助濾活性炭數(shù)量越多，過濾速度越快，但是由于活性炭對(duì)曲克蘆丁的吸附作用，造成4號(hào)試樣的產(chǎn)品收率比3號(hào)樣品少；1號(hào)和2號(hào)試樣因?yàn)檫^濾效果差無法連續(xù)過濾，在更換濾紙過程中發(fā)生析晶損失和粘附損失，造成收率明顯偏低；1號(hào)試樣之所以不澄清，是因?yàn)槎啻胃鼡Q濾紙，導(dǎo)致過濾前液體混入過濾液所致，此種情況也是曲克蘆丁工業(yè)化產(chǎn)品不澄清的原因。

為了考察活性炭助濾在大生產(chǎn)上的應(yīng)用效果，擬選擇試樣3的加炭量，進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)驗(yàn)證。

2.3 生產(chǎn)驗(yàn)證

2.3.1 驗(yàn)證方法

取3kg活性炭緩慢潤(rùn)濕到裝有50kg甲醇的容器中，用真空將活性炭潤(rùn)濕液抽入脫色罐，攪拌下再抽入100kg甲醇，使活性炭均勻混懸于甲醇中。用輸送泵經(jīng)過濾管道將活性炭甲醇混懸液壓入鈦棒過濾器并循環(huán)過濾，循環(huán)至濾器后管道視盅內(nèi)濾液澄清，用氮?dú)獠⒋蹈蔀V器，在鈦棒表面形成活性炭助濾層。

轉(zhuǎn)移收集脫色罐甲醇，騰空脫色罐。將醚化反應(yīng)液溫度降低到≤75℃，通過盤布式過濾器保溫過濾至脫色罐，攪拌下加酸調(diào)整pH值≤6.0，升溫至回流10min。將脫色罐反應(yīng)液輸送至有活性炭助濾層的鈦棒過濾器并循環(huán)過濾，直至濾器后管道視盅澄清，將澄清濾液輸送至結(jié)晶罐，接下來按現(xiàn)行生產(chǎn)工藝生產(chǎn)：結(jié)晶→養(yǎng)晶→離心甩濾→真空干燥→粉碎→包裝。

2.3.2 新舊過濾工藝流程對(duì)比

原工藝：醚化反應(yīng)液 → 降溫 → 盤布過濾至脫色罐 → 加酸調(diào)pH值 → 加活性炭 → 升溫回流 → 鈦棒濾器過濾 →多次拆卸清洗過濾器及鈦棒 → 結(jié)晶罐 。

現(xiàn)工藝：醚化反應(yīng)液 → 降溫 → 盤布過濾至脫色罐 → 加酸調(diào)pH值 → 加活性炭 → 升溫回流 → 預(yù)制有活性炭助濾層的鈦棒濾器循環(huán)過濾 → 觀察視盅內(nèi)澄清 → 結(jié)晶罐 。

2.3.3 結(jié)果與分析

三批產(chǎn)品按《中國(guó)藥典2015版》二部、四部進(jìn)行檢驗(yàn)。，優(yōu)化前、后結(jié)果見表2。

表2 優(yōu)化前、后結(jié)果

通過表2可以看出，過濾工藝優(yōu)化前后，過濾速度明顯加快，主要是因?yàn)閮?yōu)化后實(shí)現(xiàn)連續(xù)過濾，節(jié)省了拆洗安裝鈦棒過濾器的時(shí)間，產(chǎn)品平均收率也提高2.1%，是因?yàn)閮?yōu)化后消除了拆卸清洗過濾器時(shí)造成的反應(yīng)液浪費(fèi)損失。產(chǎn)品澄清度、含量、其他羥乙基蘆丁組分均符合2015版中國(guó)藥典曲克蘆丁質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

3 結(jié)論

用預(yù)制有活性炭助濾層的鈦棒過濾器過濾曲克蘆丁反應(yīng)液，所采用方法在工業(yè)化生產(chǎn)中容易獲得、應(yīng)用方便，有效解決了因反應(yīng)液中含有果膠、粘液質(zhì)及合成副產(chǎn)物等成分造成精濾困難的問題，曲克蘆丁產(chǎn)品的澄清度也由以前的微混變?yōu)楝F(xiàn)在的澄清，說明產(chǎn)品中一些形成渾濁的物質(zhì)得到有效去除，口服固體制劑溶出效果因此得到改善，同時(shí)，為精制生產(chǎn)注射用曲克蘆丁解決了精濾障礙。