高婉婷，王 瑩，李 巖，蘆 夢(mèng)，劉 琦（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院藥劑科，北京 100037）

肺動(dòng)脈高壓（PAH）是指在靜息狀態(tài)下，通過右心導(dǎo)管檢查測(cè)得平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）[1]。PAH是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，主要以肺血管阻力（PVR）升高為特征，最終會(huì)導(dǎo)致右心功能衰竭甚至患者死亡[2]。PAH導(dǎo)致心輸出量不能隨運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)而增加，患者會(huì)在體力活動(dòng)后出現(xiàn)氣促、呼吸困難、心律失常、心絞痛等癥狀。1998年后，治療PAH的主要途徑有三種：前列環(huán)素途徑、內(nèi)皮素途徑以及一氧化氮（NO）途徑[3]。2005年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)將西地那非用于美國(guó)患者的PAH治療，并作為WHO PAH功能分級(jí)Ⅱ/Ⅲ級(jí)患者的一線治療用藥[4]。但可能因還沒有十分權(quán)威的臨床研究能夠證實(shí)西地那非對(duì)中國(guó)PAH患者的有效性和安全性，且歐美指南的研究人群多為西方人，是否適合我國(guó)人群還不得而知，因此我國(guó)還未將PAH納入西地那非說明書的適應(yīng)證中。故我國(guó)超說明書使用西地那非治療PAH也無法受到法律的保護(hù)，一旦導(dǎo)致不良后果，醫(yī)師和藥師均將承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。筆者以“西地那非”“肺動(dòng)脈高壓”“兒童”“療效”“安全性”“超說明書用藥”“Sildenafil”“Pulmonary arterial hypertension”“Children”“Therapeutic efficacy”“Safety”“Off-label drug use”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2004－2017年在中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)114篇，其中有效文獻(xiàn)41篇?，F(xiàn)對(duì)西地那非的作用機(jī)制、安全性和有效性、特殊人群用藥、聯(lián)合用藥等方面進(jìn)行綜述，以期為西地那非用于中國(guó)PAH患者的治療及研究提供參考。

1 西地那非治療PAH的作用機(jī)制

西地那非是一種5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE-5i），主要通過增強(qiáng)NO/環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）信號(hào)通路，松弛肺動(dòng)脈平滑肌，舒張肺動(dòng)脈血管，降低肺動(dòng)脈壓力，增強(qiáng)右心室心肌收縮力，改善肺血管重構(gòu)并抑制肺血管平滑肌細(xì)胞增生，進(jìn)而改善肺循環(huán)[5-8]。

2 西地那非治療PAH的安全性和有效性

1981－1987年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）開展了首項(xiàng)綜合評(píng)價(jià)原發(fā)性PAH的登記注冊(cè)研究，該項(xiàng)研究共收錄了187例患者，從出現(xiàn)癥狀到確診，患者平均生存期為2.8年，其1、3、5年生存率分別為68%、48%、34%[9]，生存率低的主要原因是缺乏特異性治療的藥物。因此，PAH被稱為心血管病中的“癌癥”。1998年后，前列環(huán)素途徑、內(nèi)皮素受體途徑和NO途徑等靶向治療藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床。2005年，美國(guó)FDA發(fā)表西地那非可用于治療PAH[5]，一種新的治療途徑開始進(jìn)入臨床。西地那非對(duì)中國(guó)PAH患者是否同樣有效呢？Xu XQ等[10]對(duì)60例通過右心導(dǎo)管被確診為PAH的中國(guó)患者使用西地那非20 mg，每日3次，16周后初步對(duì)患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)能力、血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)和總生存期等評(píng)估。結(jié)果，在治療后的第1個(gè)16周內(nèi)無患者死亡，其中3例患者由于臨床癥狀的惡化開始接受波生坦治療。其余57例患者仍繼續(xù)使用西地那非，這些患者的6 min平均步行距離（6MWT）由（392.13±91.35）m增至（467.22±80.38）m；WHO PAH功能分級(jí)明顯降低：由Ⅱ級(jí)26例、Ⅲ級(jí)32例、Ⅳ級(jí)2例變?yōu)棰窦?jí)6例，Ⅱ級(jí)42例，Ⅲ級(jí)12例，Ⅳ級(jí)0例；mPAP、收縮壓也有改善，全身動(dòng)脈血氧飽和度較治療前有所增加?；颊吣褪苄暂^好，副作用包括頭部脹痛、惡心和視物模糊等，但均可耐受，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。這表明口服小劑量西地那非治療我國(guó)PAH患者是有效的，既能提高患者的運(yùn)動(dòng)能力，還能改善患者WHO PAH功能分級(jí)。但是也有研究表明[11]，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，西地那非治療PAH的療效會(huì)逐漸減弱，其遠(yuǎn)期療效仍需深入研究。

PAH是先天性心臟病（CHD）術(shù)后常見的長(zhǎng)期并發(fā)癥[12]，且PAH與心臟缺陷的位置有關(guān)，病變損傷后，肺血流量的方向和大小在很大程度上取決于肺血管阻力和體循環(huán)血管阻力之間的比例[13]，因此，使用西地那非治療不同類型CHD所引起的PAH是否會(huì)產(chǎn)生不同的治療效果呢[14]？Zeng WJ等[15]將55例使用右心導(dǎo)管檢查確診為PAH的CHD患者分為3組，即房間隔缺損組（ASD，n＝15）、室間隔缺損組（VSD，n＝24）和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉組（PDA，n＝16），除常規(guī)治療（強(qiáng)心苷、利尿藥、抗凝血藥）外，患者均口服西地那非25 mg，每日3次，治療12周。12周后根據(jù)2003年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）指南[16]對(duì)所有患者進(jìn)行Borg呼吸困難指數(shù)、動(dòng)脈血氧飽和度測(cè)試以及6MWT評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)能力等。結(jié)果，3組CHD患者的6MWT均有增加，說明西地那非可提高患者的運(yùn)動(dòng)能力；可較為明顯地降低ASD組患者的Brog呼吸困難指數(shù)、增加動(dòng)脈血氧飽和度，但VSD組和PDA組差異并不明顯；西地那非改善了3組患者的肺血管阻力和肺血流指數(shù)，而全身血管阻力和全身動(dòng)脈壓沒有明顯變化；治療期間無患者出現(xiàn)病情惡化及死亡事件。盡管血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)在3組間有不同程度的變化，但試驗(yàn)表明西地那非可較為有效地改善患者的生存質(zhì)量，也可能會(huì)降低患者的病死率，并且對(duì)于治療繼發(fā)于ASD、VSD和PDA的PAH是相對(duì)安全和有效的。馬艷莉等[17]對(duì)24例PAH患者使用西地那非25 mg，每日3次，治療12周。結(jié)果，與治療前比較，治療12周后患者運(yùn)動(dòng)距離增加、WHO PAH功能分級(jí)明顯改善，Borg呼吸困難指數(shù)、mPAP均有降低。王銀謙等[18]對(duì)中國(guó)期刊數(shù)據(jù)庫中收錄的2000－2012年有關(guān)西地那非治療PAH的病例進(jìn)行Meta分析。結(jié)果，西地那非在治療PAH時(shí)，可降低肺動(dòng)脈壓、增加患者運(yùn)動(dòng)耐量、患者有良好的耐受性，無明顯的毒副作用。

3 特殊人群用藥

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（PPHN）是指新生兒出生后肺血管阻力持續(xù)性升高的一種疾病，其肺動(dòng)脈壓大于體循環(huán)動(dòng)脈壓，臨床表現(xiàn)一般為全身紫紺等缺氧癥狀[19]。盡管美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)西地那非可作為治療PAH的藥物，但成人PAH的治療策略和給藥方案在兒童中尚未得到充分的研究，尤其是潛在毒性、最佳劑量或劑型方面，均有所缺乏[20]。以前臨床上往往采用機(jī)械通氣吸入NO的方法進(jìn)行治療[21]，但約30%的新生兒不能耐受NO引發(fā)的顱內(nèi)出血[22]，死亡率仍難以大幅度下降。

近年來，臨床上已獲得不少治療兒童PAH的經(jīng)驗(yàn)。研究證實(shí)，西地那非能在很大程度上預(yù)防PAH反跳現(xiàn)象和減少長(zhǎng)期使用NO治療的需要。Namachivayam P等[23]在29例小兒患者中證實(shí)了西地那非的應(yīng)用能有效促進(jìn)NO的停用，并且停用NO后，單獨(dú)口服西地那非可使平均肺動(dòng)脈壓僅上升1%，基本無反跳現(xiàn)象。Lee JE等[24]研究的7例CHD患兒在口服西地那非前停用NO失敗，但在使用西地那非治療24 h內(nèi)反而減少了NO的需求，并且最終使7例患兒成功停用NO。李奕、陳玲等[19，21]分別將78例和48例PPHN患兒作為研究對(duì)象，平均分為3組，每6小時(shí)口服西地那非0.3、0.5、1.0 mg/kg，比較3組患兒的臨床治療效果。結(jié)果，在一定的劑量范圍內(nèi)，口服西地那非治療后所有患兒動(dòng)脈血氧分壓（PO2）和動(dòng)脈血氧飽和度有提高，但3組間無顯著性差異（P＞0.05），mPAP顯著下降，0.3 mg/kg組PAP下降程度及治療有效率明顯低于0.5 mg/kg組和1.0 mg/kg組，在治療期間和之后的隨訪中所有患兒均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。顧虹等[25]選擇13例CHD合并PAH的患兒，使用西地那非（0.25～1.0 mg/kg，每日3次）進(jìn)行治療。結(jié)果，對(duì)于CHD合并PAH患兒而言，口服西地那非可相對(duì)安全且有效地降低肺動(dòng)脈阻力、提高患兒運(yùn)動(dòng)耐量以及改善肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，同時(shí)沒有出現(xiàn)嚴(yán)重、不可耐受的藥品不良反應(yīng)，這與Galie N等[26]研究的44例PAH患兒（其中21例為艾森曼格綜合征）顯示了同樣的結(jié)果。這表明在一定劑量?jī)?nèi)的西地那非對(duì)患兒是有效的，歐美指南均指出兒童PAH的診斷和治療方法可以借鑒成人PAH，但也有別于成人PAH[27]。

目前國(guó)內(nèi)治療PPHN的診治指南并未將西地那非納入其中，且西地那非說明書中表示其不適用于兒童和新生兒。美國(guó)FDA于2012年8月30日發(fā)布公告禁止西地那非在兒童中的使用，這一決策是由于一項(xiàng)長(zhǎng)期臨床兒科試驗(yàn)表明，接受高劑量西地那非治療的患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，低劑量西地那非又不能明顯提高患兒運(yùn)動(dòng)能力。筆者通過查閱文獻(xiàn)[28]發(fā)現(xiàn)，西地那非的作用特點(diǎn)是隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，療效逐漸降低，需要加大劑量才能維持原有療效，不良反應(yīng)也隨之增加，因此目前歐美國(guó)家不推薦患者（尤其是17歲以下患者）采用大劑量西地那非治療PAH。根據(jù)上述各項(xiàng)研究看出，西地那非在兒童中的臨床應(yīng)用是有效的，但數(shù)據(jù)主要來源于小樣本，最佳給藥方案和治療方法也并不統(tǒng)一。因此，口服西地那非治療PPHN仍存在用藥風(fēng)險(xiǎn)，其推薦劑量以及是否會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的潛在毒性與不良反應(yīng)仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

4 西地那非與其他藥物聯(lián)合使用治療PAH

2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)（ESC/ERS）發(fā)布的《PAH診斷和治療指南》表示，PAH患者的治療不能僅局限于單藥治療，而是有一套完整的治療策略，尤其是對(duì)患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)估十分重要[29]。對(duì)于病情較為嚴(yán)重的PAH患者，起始或早期的聯(lián)合治療是一種可行的治療策略，常用的聯(lián)合治療方法包括：內(nèi)皮素受體拮抗藥+PDE-5i、前列環(huán)素類藥+PDE-5i[30]。在兩聯(lián)治療后，若效果仍不理想，可考慮三聯(lián)治療或肺移植。

4.1 西地那非聯(lián)合貝前列素治療PAH

前列環(huán)素是由膜磷脂釋放的花生四烯酸在環(huán)氧化酶和前列腺環(huán)素合成酶的作用下轉(zhuǎn)化而成的，其可刺激環(huán)磷酸腺苷（cAMP）合成，舒張肺血管平滑肌[31]，前列環(huán)素通路為治療PAH的經(jīng)典途徑，貝前列素為唯一的口服藥。梁新亮等[32]將62例PAH患者分為3組，分別口服西地那非25 mg、貝前列素20 μg、西地那非25 mg+貝前列素20 μg，每日3次，每2月進(jìn)行6MWD、mPAP、PVR和不良反應(yīng)評(píng)估。結(jié)果，西地那非聯(lián)合貝前列素顯著提高患者6MWD，且呈持續(xù)增加的趨勢(shì)，mPAP、PVR較使用單藥下降趨勢(shì)更為明顯，可能是由于兩藥治療PAH的作用機(jī)制不同。雖然聯(lián)合用藥后的不良反應(yīng)也有所增加，但患者均可耐受。楊京華等[33]也做過相同研究，結(jié)果與上述研究結(jié)果基本一致。這表明西地那非聯(lián)合貝前列素治療PAH可以產(chǎn)生更有效的臨床治療效果。

4.2 西地那非聯(lián)合波生坦治療PAH

內(nèi)皮素受體拮抗藥波生坦與西地那非均為治療PAH的靶向藥物，有研究證實(shí)，波生坦聯(lián)合西地那非可明顯地降低肺動(dòng)脈壓力，抑制血管增殖[34]。石紀(jì)萍[35]以17例重度PAH患者作為研究對(duì)象，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，所有患者給予西地那非聯(lián)合波生坦治療持續(xù)10個(gè)月后，評(píng)估患者6MWD、PO2、三尖瓣反流速度（SPAP）等。結(jié)果，患者6MWD、PO2、SPAP均優(yōu)于治療前，并且患者未出現(xiàn)肝腎功能損害、嚴(yán)重低血壓等并發(fā)癥。謝艷麗等[36]將90例CHD合并PAH患兒隨機(jī)分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，各45例，對(duì)照組患兒口服西地那非0.3～0.5 mg/kg，每6 h 1次、試驗(yàn)組患兒口服西地那非0.3～0.5 mg/kg，每6 h 1次加服波生坦2 mg/kg，每12 h 1次，治療時(shí)間均為3個(gè)月，比較和評(píng)價(jià)兩組患兒的治療效果。結(jié)果，試驗(yàn)組患兒的治療有效率為95.56%，明顯高于對(duì)照組的73.33%，兩組患兒的mPAP和PVR均低于治療前，且試驗(yàn)組患兒mPAP和PVR明顯低于對(duì)照組，治療期間兩組患兒均出現(xiàn)1例轉(zhuǎn)氨酶升高，其他不良反應(yīng)多為惡心、臉紅等，患兒可耐受，均未影響治療。這表明在一定劑量范圍內(nèi)西地那非聯(lián)合波生坦治療成人或兒童PAH比單藥治療更加值得臨床推廣。需要特別注意的是，波生坦治療PAH會(huì)造成肝功能損害，西地那非可能會(huì)引起不可逆的腎功能損害。因此，兩藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)定期復(fù)查肝腎功能。

4.3 西地那非聯(lián)合前列地爾治療PAH

前列地爾是一種內(nèi)源性血管舒張藥，主要成分為前列腺素E1，人體細(xì)胞也能合成，其脂微球注射液可靶向性作用于肺部組織，直接擴(kuò)張肺動(dòng)脈，降低肺動(dòng)脈壓力[37]。蔡茜等[38]將100例慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性PAH患者平均分為對(duì)照組、西地那非組、前列地爾組、聯(lián)合治療組，對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)治療（吸氧、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、抗凝等），在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上，西地那非組每日3次口服西地那非25 mg，前列地爾組每日1次靜脈注射10 μg前列地爾，聯(lián)合治療組每日3次口服西地那非25 mg、每日1次靜脈注射10 μg前列地爾，共14 d。結(jié)果，聯(lián)合治療組患者的各指標(biāo)較其他3組改善顯著，肺動(dòng)脈收縮壓由（72.6±5.4）mmHg降至（56.7±6.3）mmHg，6MWT由（251.2±12.3）m增至（312.1±15.3）m，PO2和肺功能也較單藥治療有明顯優(yōu)勢(shì)。阮威杰等[39]將87例PAH患者分為對(duì)照組（43例）與試驗(yàn)組（44例），對(duì)照組給予常規(guī)治療，試驗(yàn)組給予口服西地那非50 mg/d、靜脈注射前列地爾10 μg/d，連續(xù)治療12周。結(jié)果，兩組患者治療后的相關(guān)指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且試驗(yàn)組患者的改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，但試驗(yàn)組患者在治療過程中出現(xiàn)5例頭暈、1例腹瀉、3例面部潮紅，經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。這表明西地那非與前列地爾聯(lián)用，兩者通過影響不同的信號(hào)通路，改善肺通氣，雖然臨床效果良好，但仍需注意兩藥聯(lián)用可能引起的血壓下降、頭暈頭痛等不良反應(yīng)[40]。

5 結(jié)語

國(guó)內(nèi)已有不少研究[10，15，17，19]均可說明西地那非對(duì)我國(guó)PAH患者是有效的，既能夠提高患者運(yùn)動(dòng)耐力，還可以改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和患者生存率，其安全性、耐受性均良好，但仍需警惕可能引起的低血壓及視覺異常、頭脹頭痛、潮紅等不良反應(yīng)。美國(guó)FDA于2005年就已批準(zhǔn)西地那非可用于美國(guó)患者的PAH治療，但我國(guó)還沒有十分權(quán)威的臨床研究能夠證實(shí)其對(duì)中國(guó)PAH患者的安全性和有效性，因此我國(guó)還未將PAH這一適應(yīng)證納入西地那非說明書中，使其在臨床中能夠合理、適當(dāng)?shù)膽?yīng)用。對(duì)于特殊群體如老人、兒童等，筆者建議我國(guó)是否可以研發(fā)出針對(duì)特殊群體使用的且專門用于治療PAH的西地那非制劑，如小劑量?jī)和瘜Ｓ梦鞯啬欠强诜?，使用劑量可以更加?zhǔn)確。此外，如何安全、合理地使用藥物、使用該藥是否對(duì)兒童會(huì)產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的不良反應(yīng)還有待研究。

藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，作用是指導(dǎo)臨床安全、合理地使用藥品。超說明書用藥（Off-label drug use，OLDU）又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊(cè)用法”，是指藥品在臨床中使用的適應(yīng)證、途徑、劑量、療程或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法[41]，目前導(dǎo)致超說明書用藥現(xiàn)象的最主要原因是藥品說明書的更新滯后于臨床實(shí)踐的發(fā)展。西地那非在我國(guó)未注冊(cè)治療PAH的適應(yīng)證，因此屬于超說明書用藥。我院臨床使用西地那非治療PAH時(shí)，首先需要醫(yī)師提供充分的文獻(xiàn)報(bào)道、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果等證據(jù)支持，其次須經(jīng)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)、醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并備案后方可實(shí)施。在治療前醫(yī)師應(yīng)向患者或其家屬、監(jiān)護(hù)人告知用藥理由、治療方案、預(yù)期效果以及可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重不良反應(yīng)等，征得患者或其家屬的同意。藥事管理委員會(huì)針對(duì)超說明書用藥開展臨床用藥監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)和超常預(yù)警工作，定期組織醫(yī)藥學(xué)專家進(jìn)行有效性和安全性評(píng)估。醫(yī)師和藥師應(yīng)充分告知患者西地那非禁止與硝酸酯類藥物同服，警惕可能出現(xiàn)的低血壓，若單眼或雙眼視力突然喪失，需立即停止服用西地那非等注意事項(xiàng)。臨床使用西地那非治療PAH時(shí)，必須充分考慮患者用藥后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、藥品的禁忌證、注意事項(xiàng)等，權(quán)衡患者獲得的利益和可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，保證治療方案是最佳方案，以保障患者利益最大化。

超說明書使用西地那非治療PAH的現(xiàn)象在我國(guó)比較普遍，國(guó)內(nèi)對(duì)超說明書用藥也沒有明確的統(tǒng)一管理，因此也成為了會(huì)發(fā)生醫(yī)療糾紛的一個(gè)重要原因。筆者建議，相關(guān)部門應(yīng)該加快更新藥品說明書的速度，盡快制訂超說明書用藥的規(guī)范性文件或我國(guó)超說明書用藥手冊(cè)及指南，既能保護(hù)患者的用藥安全，也能規(guī)避醫(yī)師和藥師的職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。

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