吳忻晶 關月

中圖分類號 R966；R285.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）18-2560-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.25

摘 要 目的：了解竹節(jié)參皂苷Ⅳa及其衍生物藥理活性和作用機制的研究進展，為其進一步開發(fā)利用提供參考。方法：以“竹節(jié)參”“竹節(jié)參皂苷”“竹節(jié)參皂苷Ⅳa”“衍生物”“藥理活性”“Chikusetsusaponin”“Chikusetsusaponin Ⅳa”“Panacis Japonici”“Derivative”“Pharmacological activity”等為關鍵詞，組合查詢1989年1月-2017年12月發(fā)表并收錄于中國知網、萬方、維普、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫的相關文獻，就竹節(jié)參皂苷Ⅳa及其衍生物的種類、藥理活性、作用機制及靶點進行歸納與總結。結果與結論：共檢索得到相關文獻489篇，其中有效文獻43篇。具藥理活性的相關化合物包括竹節(jié)參皂苷Ⅳa、竹節(jié)參皂苷Ⅳa甲酯、竹節(jié)參皂苷Ⅳa丁酯、去葡萄糖竹節(jié)參皂苷Ⅳa，主要藥理活性為保護心/腦、調節(jié)代謝、抗炎、抗凝血、抗腫瘤、抗病毒等。其相關作用機制及靶點主要包括激活沉默信息調節(jié)因子2相關酶1/細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2/突觸后膜骨架蛋白Homer1a途徑，增強機體清除氧自由基的能力、降低心肌細胞膜脂質過氧化的程度，上調同源丟失性磷酸酶張力蛋白、下調核因子κB的表達，調節(jié)Ca2+、K+、Na+等離子的跨膜轉運，促進糖原合酶激酶3β的磷酸化，抑制蛋白激酶C的磷酸化，抑制細胞外因子/β-聯(lián)蛋白信號通路，抑制炎癥因子表達，抑制血小板聚集，誘導腫瘤細胞周期停滯及凋亡，導致病毒直接失活或抑制子代病毒釋放等。目前尚缺乏竹節(jié)參皂苷Ⅳa及其衍生物單體藥理活性及作用機制的系統(tǒng)性深入研究，同時上述化合物是否具有其他藥理作用、其藥動學特征及劑型研發(fā)等均有待進一步探索。

關鍵詞 竹節(jié)參皂苷Ⅳa；衍生物；藥理活性；作用機制；靶點

竹節(jié)參皂苷Ⅳa（Chikusetsusaponin Ⅳa，簡稱CⅣa），即3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸-齊墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Oleanolic acid 3-O-β-D-glucurono-pyranosyl-28-O- β-D-glucopyranoside，CAS號：51415-02-2），分子式為C42H66O14，分子量為794，屬齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物[1-2]。該化合物主要來源于五加科植物竹節(jié)參（Panax japonicus C. A. Mey.）的干燥根莖[3]，后發(fā)現(xiàn)也可從珠子參、太白楤木、牛膝等植物的根莖中被提取分離而得[4-6]。上述藥材在民間藥用歷史悠久、功效多樣、療效確切、野生資源豐富，備受學者關注[7-13]。近年來相關文獻報道，CⅣa及其衍生物具有多種藥理活性，尤其是其卓越的心腦血管保護作用[14]，降糖、降脂作用[15]，抗炎、抗凝血作用以及特異性的腫瘤細胞增殖抑制作用[16]等，為臨床提供了新的候選藥物，也使得其藥理作用機制及靶點研究逐漸成為學者關注的熱點[15-17]。為此，筆者以“竹節(jié)參”“竹節(jié)參皂苷”“竹節(jié)參皂苷Ⅳa”“衍生物”“藥理活性”“Chikusetsusaponin”“Chikusetsusaponin Ⅳa”“Panacis japonici”“Derivative”“Pharmacological activity”等為關鍵詞，組合查詢1989年1月-2017年12月發(fā)表并收錄于中國知網、萬方、維普、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫的相關文獻。結果，共檢索得到相關文獻489篇，其中有效文獻43篇?，F(xiàn)就CⅣa及其衍生物的種類、藥理活性、作用機制及靶點進行歸納與總結，為其進一步開發(fā)利用提供理論依據(jù)及參考。

1 CⅣa及其衍生物的種類

目前報道具有明確藥理活性的相關化合物包括以下4種：CⅣa、竹節(jié)參皂苷Ⅳa甲酯（CSME）、竹節(jié)參皂苷Ⅳa丁酯（CSBE）、去葡萄糖竹節(jié)參皂苷Ⅳa（DCⅣa）[2，9-10，12]，其結構見圖1（圖中，“Me”為甲基，“Bu”為丁基）。

2 藥理活性、作用機制及靶點

2.1 心臟保護作用

2.1.1 心肌細胞保護作用 高血糖誘導的活性氧（ROS）生成和鈣超載是糖尿病心肌病進展的重要因素，而CⅣa能夠抑制由高血糖引起的氧化應激和鈣超載，從而減輕糖尿病誘導的心肌細胞損害，延緩糖尿病心肌病的進展[18-19]。Duan J等[20]用高糖（HG）處理大鼠H9c2細胞24 h后，發(fā)現(xiàn)細胞活力喪失，細胞內ROS、乳酸脫氫酶（LDH）和Ca2+水平顯著升高，細胞逐漸凋亡，但上述變化均可被CⅣa顯著逆轉；該研究還發(fā)現(xiàn)，CⅣa可劑量依賴性地增加H9c2細胞中突觸后膜骨架蛋白Homer1a、細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）和沉默信息調節(jié)因子2相關酶1（SIRT1）的表達，并通過特異性的小干擾RNA（siRNA）轉染技術，揭示了CⅣa介導的心肌細胞保護作用機制可能與SIRT1/ERK1/2/Homer1a途徑的激活有關；同時，該研究在缺血/再灌注I/R模型小鼠體內實驗和新生小鼠心肌原代細胞體外試驗中均得出了類似的結論。這提示，SIRT1/ERK1/2/Homer1a途徑可能成為糖尿病心肌病新的治療靶點。孫桂波等[21]使用體外培養(yǎng)的新生大鼠心肌細胞建立缺氧（6 h）/復氧（3 h）損傷模型，并分別于缺氧及復氧開始時加入DCⅣa。結果顯示，DCⅣa能顯著降低缺氧及復氧后細胞培養(yǎng)液中LDH和肌酸激酶（CK）含量，降低細胞內丙二醛（MDA）含量，增強細胞內超氧化物歧化酶（SOD）活性，提高心肌細胞存活率（P<0.05）。這提示，DCⅣa可減輕細胞膜的損傷程度，降低細胞膜通透性，具有膜穩(wěn)定作用；此外，還可通過增強機體清除氧自由基的能力、降低細胞膜脂質過氧化的程度來發(fā)揮對心肌細胞膜的保護作用。動脈粥樣硬化（AS）是心血管疾病的主要發(fā)病原因之一，其中血管平滑肌細胞（VSMCs）異常增殖與遷移是AS發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)[22]。楊冬梅等[23]通過體外試驗發(fā)現(xiàn)，3 μmol/L的CSME能夠明顯抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的VSMCs增殖與遷移，其機制可能與上調人第10號染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白（PTEN）、降低核因子κB（NF-κB）的表達有關。這為CSME應用于AS的防治提供了一定的試驗依據(jù)。

2.1.2 抗心律失常作用 體內外實/試驗均發(fā)現(xiàn)，DCⅣa具有明確的抗心律失常作用。在心律失常動物模型中，DCⅣa能明顯縮短氯化鋇和烏頭堿誘發(fā)大鼠心律失常的持續(xù)時間，增加恢復正常心律的動物數(shù)量；增加誘發(fā)豚鼠心律失常的毒毛花苷用量；延長冠脈結扎致大鼠心律失常發(fā)生的潛伏期，縮短其心律失常的持續(xù)時間，降低室顫發(fā)生的概率[24]。DCⅣa對以上各因素誘發(fā)的心律失常動物模型均具有明顯的拮抗作用，提示其作用機制并非是單一性的，可能與該化合物能影響細胞膜對Ca2+、Na+、K+等的轉運，從而改變膜的電生理特性或植物神經及其遞質水平有關[25]。后續(xù)體外試驗以離體心肌標本為對象，采用標準玻璃微電極技術記錄心肌細胞動作電位，結果顯示，DCⅣa可明顯增加誘發(fā)大鼠右心室肌自律性所需去甲腎上腺素（NE）的閾濃度，并呈明顯的量效關系；10.0 mg/L的DCⅣa可使大鼠右心房自律性顯著降低，左心房肌有效不應期（ERP）顯著延長，并可使動作電位幅度（APA）和最大除極速率（Vmax）同時降低，從而導致離體心肌細胞的自律性和傳導性下降；然而，DCⅣa對貓心乳頭肌的興奮性并無明顯影響。上述研究從細胞水平探討了DCⅣa抗心律失常的作用機制，即DCⅣa可促進Ca2+內流、延緩K+外流、抑制心肌快Na+內流，從而發(fā)揮降低離體心肌細胞自律性和傳導性的作用[26]。這可能為心律失常的藥物治療提供新的選擇。

2.2 腦保護作用

CⅣa預處理被證實不僅可以減輕卒中模型小鼠的腦缺血癥狀，還可改善糖尿病模型小鼠腦I/R損傷。經過嚴密的實驗設計，Duan J等[27]研究證實，CⅣa對腦組織的保護作用是通過腺苷單磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）介導的脂連蛋白（APN）-肝臟激酶B1（LKB1）下游的糖原合酶激酶3β（GSK-3β）的磷酸化途徑來實現(xiàn)的。該實驗結果顯示，CⅣa呈劑量依賴性地增加了APN的生成，隨后激活脂連蛋白受體1（AdipoR1），促進LKB1、AMPK和GSK-3β的磷酸化，最后阻斷HG誘導的細胞凋亡、炎癥反應和氧化應激，從而發(fā)揮對糖尿病模型小鼠腦I/R損傷的保護作用（見圖2[27]）。此外，CⅣa還可改善異氟烷誘導的神經毒性和認知障礙，這種作用可能與其上調SIRT1/ERK1/2的表達有關[28]。

2.3 代謝調節(jié)作用

CⅣa可誘導胰島素分泌，降低血糖水平。大鼠口服CⅣa后，可劑量依賴性地增加其血清胰島素水平，在體外也能夠強有力地刺激βTC3細胞胰島素的釋放，這種作用與CⅣa可以促進βTC3細胞內G蛋白偶聯(lián)受體40（GPR40）介導的Ca2+濃度升高、抑制細胞外信號調控蛋白激酶C（PKC）的磷酸化有關[29]。此外Li Y等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)，連續(xù)口服CⅣa 4周可有效降低2型糖尿病模型大鼠的血清三酰甘油、游離脂肪酸（FFA）和低密度脂蛋白膽固醇水平；同時該研究還提示，在正常和胰島素抵抗的C2C12心肌細胞中，CⅣa可激活AMPK，并分別通過增加葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的膜轉位或增強肉堿棕櫚酰轉移酶1（CPT-1）的活性來增加葡萄糖攝取或脂肪酸氧化；若敲除AMPK編碼基因，則上述作用明顯減弱。這說明CⅣa是一種新型的AMPK激活劑，可為治療2型糖尿病或其他代謝紊亂疾病提供新的選擇。

Yuan C等[30]研究表明，CⅣa可明顯改善高脂飲食誘導小鼠的脂質內穩(wěn)態(tài)，并抑制脂肪組織的炎癥反應，這種作用是通過抑制核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體活化和NF-κB信號轉導來實現(xiàn)的。CⅣa還可通過細胞外因子/β-聯(lián)蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路來調控高脂飲食小鼠小腸干細胞水平及其微環(huán)境，以抑制干細胞的過度增殖與分化，調節(jié)小腸干細胞功能[31]。

2.4 抗炎作用

在脂多糖（LPS）誘導分化的THP-1巨噬細胞中，CⅣa預處理可明顯抑制NF-κB的活化，下調ERK、p38分裂原激活蛋白激酶和c-jun氨基酸末端激酶（JNK）的磷酸化，并劑量依賴性地抑制一氧化氮合酶（NOS）、環(huán)氧合酶2（COX-2）、白細胞介素1β（IL-1β）、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產生[32]。與CⅣa相比，CSME能更有效地抑制LPS誘導的巨噬細胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的表達，其抗炎機制可能與下調該巨噬細胞中NF-κB和激活蛋白1（AP-1）的表達，抑制誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、COX-2、TNF-α、IL-6、IL-1β水平有關[6]。

2.5 抗凝血作用

Dahmer T等[33]從巴拉圭冬青果中分離得到CⅣa，并發(fā)現(xiàn)其可劑量依賴性地延長正常人體血漿復鈣時間、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間和血漿凝血酶時間，抑制凝血酶的酰胺分解及依賴合成底物S2238和S2222的Ⅹa因子活性，競爭性抑制凝血酶誘導的纖維蛋白原聚集，抑制凝血酶和膠原蛋白誘導的血小板聚集；同時，該研究以深靜脈血栓致淤滯模型大鼠為對象，在靜脈給予CⅣa后，發(fā)現(xiàn)其可明顯抑制血栓形成，且并未引發(fā)明顯出血，而這對新型抗凝劑的開發(fā)至關重要。

2.6 抗腫瘤作用

Zhu W等[34]的研究結果顯示，以超過12.5 mmol/L的 CⅣa處理24 h后，前列腺癌細胞株PC-3、LNCaP的增殖明顯降低；而在前列腺正常細胞株RWPE-2中，即使CⅣa的劑量達到了100 mmol/L、持續(xù)作用48 h也并未表現(xiàn)出明顯的細胞毒性。這說明CⅣa可抑制前列腺癌細胞的增殖，而對前列腺正常細胞并無細胞毒性，這種作用的具體機制可能是通過釋放凋亡調控因子Cyto-c，增加胱天蛋白酶（Caspase）的表達，促進細胞凋亡誘導因子（AIF）以及內切酶G（Endo G）的核轉位，導致細胞內ROS生成，最終觸發(fā)線粒體調控的細胞凋亡。CSME是一種新型的Wnt/β-catenin抑制劑，可減少人結腸癌細胞株HCT116細胞核內β-catenin的數(shù)量，并且抑制β-catenin與靶基因啟動子中特異性DNA序列（TCF結合元件，TBE）的結合，降低細胞周期調控蛋白的表達，使細胞周期停滯在G0/G1期，從而發(fā)揮抑制細胞增殖的作用[35]。Chen X等[16]從竹節(jié)參總皂苷中共分離得到11種皂苷，其中CSME對人卵巢癌細胞顯示出最強的抗增殖能力，且這種作用與將細胞周期停滯在G1期、降低S期細胞比例、降低細胞線粒體膜電位、抑制細胞遷移和侵襲有關。CSBE作為一種新型的白細胞介素6受體（IL6R）拮抗藥，可抑制IL-6/信號轉導及轉錄活化因子3（STAT3）信號轉導通路，使人乳腺癌細胞株MDA- MB-231對腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體（TRAIL）誘導的細胞凋亡更加敏感[16]。Yoo HH等[36]從牛膝中提取得到了CⅣa，同時發(fā)現(xiàn)其可抑制人肝癌細胞株SK-HEP-1，其半數(shù)抑制濃度（IC50）為18.9 mg/mL，與順鉑（IC50為12.7 mg/mL）相當；此外該研究還顯示，熱處理明顯提高了CⅣa的抗腫瘤活性。從珠子參根莖中提取的DCⅣa可誘導肝癌細胞株HepG2的凋亡，其機制可能為DCⅣa可使細胞周期停滯在G2/M期，降低抗凋亡調節(jié)蛋白B細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）的表達，并上調促凋亡蛋白Bcl-2相關X蛋白（Bax）的表達，從而對HepG2細胞產生強有力的細胞毒性作用[37]。由此可見，CⅣa及其衍生物對多種類型的腫瘤細胞均顯示出良好的細胞毒活性，有望成為未來抗腫瘤治療的理想藥物，其作用機制主要與誘導腫瘤細胞周期停滯及凋亡有關。

2.7 其他作用

Rattanathongkom A等[38]通過對CⅣa進行體外抗病毒活性篩選，發(fā)現(xiàn)其對Ⅰ/Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV-1/2）、人巨細胞病毒、麻疹病毒和腮腺炎病毒均具有抑制活性，選擇性指數(shù)[半數(shù)毒性濃度（CC50）/IC50]分別為29、30、73、25、25；在由HSV-2誘導的生殖器皰疹模型小鼠中，CⅣa同樣具有體內抗病毒活性。該研究進一步證實，CⅣa抗HSV-2的作用靶點可能主要與病毒的直接失活和抑制子代病毒從感染細胞中釋放有關，但與抑制病毒附著、細胞穿透和病毒蛋白合成無關。此外，CⅣa可抑制由自殺相關因子（Fas）誘導的人角質細胞、小鼠角質細胞、人角質形成細胞株HaCaT細胞、小鼠角質形成細胞系Pam212細胞、人外周血白血病T細胞Jurkat細胞的凋亡，可減輕由細胞過度凋亡引起的皮膚癥狀，其機制與抑制細胞凋亡相關通路[Fas/死亡相關因子配體（FasL）]有關[39]。

3 結語

綜上所述，CⅣa、CSME、CSBE、DCⅣa具有保護心/腦、調節(jié)代謝、抗炎、抗凝血、抗腫瘤、抗病毒等活性，其相關作用機制及靶點主要包括激活SIRT1/ERK1/2/Homer1a途徑，增強機體清除氧自由基的能力、降低心肌細胞膜脂質過氧化的程度，上調PTEN、下調NF-κB的表達，調節(jié)Ca2+、K+、Na+等離子的跨膜轉運，促進GSK-3β的磷酸化，抑制PKC的磷酸化，抑制Wnt/β-catenin信號通路，抑制炎癥因子表達，抑制血小板聚集，誘導腫瘤細胞周期停滯及凋亡，導致病毒直接失活或抑制子代病毒釋放等，可為相關疾病的治療提供新靶點及新思路。現(xiàn)有研究多集中在竹節(jié)參總皂苷相關藥理作用的機制研究上[40-43]，尚缺乏CⅣa及其衍生物單體藥理活性及作用機制的系統(tǒng)性深入研究；此外，CⅣa及其衍生物是否具有免疫調節(jié)、抗衰老等其他作用，其藥動學特征及劑型研發(fā)等均有待進一步探索。

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（收稿日期：2018-01-22 修回日期：2018-05-31）

（編輯：張元媛）