楊釋岑 劉志強 劉和波 王博龍

中圖分類號 R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）19-2656-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.19.15

摘 要 目的：利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究交泰丸治療糖尿病的作用機制。方法：以化合物的口服藥物生物利用度（OB）和類藥性（DL）為標準，依據(jù)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)技術(shù)平臺（TCMSP）等數(shù)據(jù)庫、反向分子對接服務(wù)器（DRAR-CPI）、人類基因組注釋數(shù)據(jù)庫（Genecards）預(yù)測和篩選交泰丸的活性成分及治療糖尿病的作用靶點。借助Cytoscape 3.5.1軟件構(gòu)建交泰丸活性成分-作用靶點網(wǎng)絡(luò)，借助STRING平臺構(gòu)建靶蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)，通過生物學(xué)信息注釋數(shù)據(jù)庫（DAVID）對靶點基因本體（GO）生物過程及京都基因與基因組百科全書（KEGG）中代謝通路進行分析。結(jié)果：從交泰丸中篩選得到16個活性成分，其作用于61個糖尿病靶點，關(guān)鍵靶點包括白細胞介素（IL）-4、IL-10、胰島素受體等，調(diào)節(jié)包括磷酸肌醇-3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號通路、谷胱甘肽代謝通路、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子信號通路、細胞色素P450酶藥物代謝、丙酮酸代謝通路和腎素-血管緊張素系統(tǒng)等在內(nèi)的25條代謝通路，參與蛋白質(zhì)磷酸化、氧化還原、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、谷胱甘肽代謝、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等多種生物過程。結(jié)論：交泰丸及其活性成分能通過多個靶點、多條通路發(fā)揮治療糖尿病的作用；本研究結(jié)果為進一步研究交泰丸藥理藥效機制提供了參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞 交泰丸；糖尿?。痪W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；活性成分；作用靶點；代謝通路； 生物過程

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the mechanism of Jiaotai pills in the treatment of diabetes by using network pharmacology. METHODS： By using oral bioavailability （OB） and drug like （DL） of compound as reference， according to databases as Traditional Chinese Medicine System Pharmacology （TCMSP） Technology Platform， reverse molecular docking server （DRAR-CPI） and human genome annotation database （Genecards）， the active ingredients of Jiaotai pill and the target of diabetes therapy were predicted and screened. Using Cytoscape 3.5.1 software， the active ingredient-target network of Jiaotai pill was built； using STRING platform， target protein interaction network was established. The target GO biological process and the metabolic pathways of the Kyoto encyclopedia of genes and genomes （KEGG） were analyzed through the DAVID database of biological information. RESULTS： Totally 16 active ingredients were screened from Jiaotai pill and acted on 61 diabetes targets. Key target included IL-4， IL-10， insulin receptor， etc. Regulation included 25 KEGG signal pathways， such as PI3K-Akt signal pathway， glutathione metabolic pathway， Jak-STAT signal pathway， CYP450 enzyme metabolism of drug， pyruvate metabolism pathway， renin-angiotensin system. It participated in many biological processes such as protein phosphorylation， oxidation-reduction， signal transduction， glutathione metabolic， inflammatory response and immune response. CONCLUSIONS： Jiaotai pills and its active ingredients play hypoglycemic effect through various target and multiple pathway. This study provides reference for further studying pharmacological mechanism of Jiaotai pills.

KEYWORDS Jiaotai pills；Diabetes；Network pharmacology；Active ingredients； Target； Metabolic pathway； Biological process

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，其病因病機與多種因素相關(guān)，張建永等[1]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病的發(fā)病與“腎水不能上濟心火，心火不能下溫腎水”所致的心腎不交密切相關(guān)。交泰丸是治療心腎不交的經(jīng)典方劑，由黃連、肉桂兩藥配伍而成，黃連苦寒，清降心火以交腎水，肉桂辛熱，溫升腎水以濟心火，可用于治療心腎不交所致的糖尿病[2-3]。南曉強等[3]研究發(fā)現(xiàn)，對于2型糖尿病伴失眠患者，交泰丸具有降低血糖、緩解失眠的功效。鄒欣等[4]發(fā)現(xiàn)交泰丸可以改善胰島細胞凋亡，增加胰島素的分泌，改善大鼠糖耐量。以上研究表明交泰丸治療糖尿病有一定療效。但交泰丸中涉及有效成分較多，可能通過多靶點、多通路進行作用，但其作用機制仍不明確，特別是其抗糖尿病的系統(tǒng)藥理學(xué)機制也不清楚。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)目前是研究藥物作用機制的一種新方法，已廣泛應(yīng)用于各種中藥復(fù)方的研究，為中藥復(fù)雜的作用機制的研究提供了新思路[5]。因此，本研究借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)與方法，對交泰丸主要化學(xué)成分及其治療糖尿病的作用機制進行較全面系統(tǒng)地分析，為進一步研究其藥理作用機制提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫與軟件

中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺與TCMSP數(shù)據(jù)庫[6]（http：//ibts.hkbu.edu.hk/LSP/tcmsp.php）；反向分子對接服務(wù)器DRAR-CPI（https：//cpi.bio-x.cn/drar/，服務(wù)器以Z′ -score表示化合物與靶蛋白的親和力，規(guī)定Z′ -score<-0.5時化合物與靶點有潛在結(jié)合的可能性[7]）；通用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫UniProt（http：// www.uniprot. org/uploadlists/）；人類基因數(shù)據(jù)庫Genecards（http：//www.genecards.org/）；蛋白質(zhì)互作平臺STRING V 10.5（https：//string-db.org/）；生物學(xué)信息注釋數(shù)據(jù)庫DAVID V 6.8（https：//david.ncifcrf.gov/）。

1.2 主要化學(xué)成分的收集與篩選

利用TCMSP數(shù)據(jù)庫收集交泰丸中黃連、肉桂的主要化學(xué)成分；根據(jù)化合物的藥動學(xué)參數(shù)中口服生物利用度（OB）>30%、類藥性（DL）>0.18的標準[6]，并結(jié)合文獻報道篩選出候選化合物，最后統(tǒng)一保存為.mol2 格式文件。

1.3 分子對接與藥物作用靶點的篩選

登陸DRAR-CPI服務(wù)器，對交泰丸活性成分進行模擬分子-靶蛋白對接，為了提高精準率，本研究選擇Z′ -score<-1.5的高精度靶蛋白作為候選藥物作用靶點。通過UniProt數(shù)據(jù)庫將得到的藥物作用靶蛋白編號（PDB ID號）轉(zhuǎn)換成Genecards數(shù)據(jù)庫對應(yīng)的基因名稱（Gene name）。在Genecards數(shù)據(jù)庫中輸入關(guān)鍵詞“Diabetes”，得到糖尿病相關(guān)靶基因。最后將糖尿病靶基因與藥物作用靶點基因映射篩選，找出兩者的交集基因，得到交泰丸治療糖尿病的靶點。

1.4 活性成分-糖尿病靶點網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

以網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性分析軟件Cytoscape 3.5.1軟件建立交泰丸的藥物-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)。在該網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點代表化合物、靶蛋白，邊代表化合物-靶點的相互作用。采用Cytoscape 3.5.1軟件中“Network analyzer”功能，對網(wǎng)絡(luò)的拓撲屬性進行分析，計算其“節(jié)點度值分布（Node degree distribution）”“介數(shù)中心性（Betweenness centrality）”2個重要網(wǎng)絡(luò)拓撲參數(shù)[8-9]（度值反映了一個節(jié)點與其他節(jié)點的連接數(shù)目，介數(shù)是網(wǎng)絡(luò)中所有最短路徑中經(jīng)過該節(jié)點的路徑的數(shù)目占最短路徑總數(shù)的比，度值和介數(shù)是量化一個節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的重要性的重要拓撲參數(shù)，高的度值和介數(shù)值節(jié)點是新藥發(fā)現(xiàn)和靶點預(yù)測的重點）。最后利用網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性分析交泰丸治療糖尿病的主要活性成分。

1.5 靶蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

為研究交泰丸治療糖尿病的靶蛋白之間的相互作用，在STRING平臺構(gòu)建其靶蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)。物種設(shè)為“Homo sapiens”（人類），最低相互作用閥值設(shè)為中等置信度“Medium confidence”0.4，其余參數(shù)保持默認設(shè)置。并運用Cytoscape 3.5.1對PPI網(wǎng)絡(luò)進行拓撲屬性研究，篩選并討論PPI網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵靶蛋白。

1.6 京都基因與基因組百科全書通路富集與基因本體生物過程分析

根據(jù)上述結(jié)果，采用生物學(xué)信息注釋數(shù)據(jù)庫DAVID 6.8，對交泰丸治療糖尿病的靶基因采用京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and gno- mes，KEGG）數(shù)據(jù)庫進行通路富集和基因本體（Gene ontology，GO）生物過程富集，以分析交泰丸治療糖尿病靶點的主要代謝通路及GO生物過程（以P<0.05判斷相關(guān)）。

2 結(jié)果

2.1 交泰丸主要活性成分的篩選

利用TCMSP等數(shù)據(jù)庫進行文本挖掘，分別從黃連、肉桂中收集到化學(xué)成分96、200個。根據(jù)OB>30%、DL>0.18的原則，再結(jié)合文獻[10-12]報道，補充一些OB、DL值雖然較低，但含量較高、有藥理作用的活性成分，如肉桂醛、醋酸桂皮酯、異甘草素、原花青素等，最終得到交泰丸主要活性成分共16個，見表1。

2.2 交泰丸作用靶點預(yù)測

Z′ -score<-1.5的共有176個靶蛋白，將此結(jié)果利用UniProt數(shù)據(jù)庫轉(zhuǎn)換成對應(yīng)的基因名稱，共得到176個人源靶基因。通過Genecards數(shù)據(jù)庫挖掘到糖尿病相關(guān)靶基因3 693個。將176個藥物作用靶基因與3 693個糖尿病相關(guān)靶基因映射，得到61個共同靶基因，預(yù)測為交泰丸治療糖尿病的靶基因。

2.3 活性成分-糖尿病靶點網(wǎng)絡(luò)

交泰丸活性成分-糖尿病靶點網(wǎng)絡(luò)圖見圖1。

如圖1所示，以61個靶基因作為交泰丸治療糖尿病的靶點，建立交泰丸活性成分-糖尿病靶點網(wǎng)絡(luò)圖，共有77個節(jié)點、103條邊。節(jié)點代表了活性成分及對應(yīng)的潛在靶點，103條邊代表了活性成分與靶點的相互作用，交泰丸共有16個活性成分作用于相同或不同的靶點，網(wǎng)絡(luò)圖充分體現(xiàn)了交泰丸多成分、多靶點治療糖尿病的機制。各活性成分的拓樸參數(shù)見表2。

經(jīng)計算，該網(wǎng)絡(luò)度值平均為6.44，介數(shù)平均為0.11。由表2可知，黃柏酮、肉桂醛、肉桂酸、原花青素、甲基黃連堿、黃連堿等6種成分度值與介數(shù)均超過了平均值，提示這些成分是交泰丸治療糖尿病的主要活性成分。

2.4 靶蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)分析

靶蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)見圖2。

如圖2所示，交泰丸靶蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)有51個節(jié)點（10個靶蛋白未參與蛋白的相互作用）、101條相互作用連線。

經(jīng)計算，PPI網(wǎng)絡(luò)中度值平均為4.08，介數(shù)平均為0.07。將度值、介數(shù)均排序在前1/3的靶蛋白（均排名前17的靶蛋白）建立交集，篩選出度值高、介數(shù)大的靶蛋白共有8個，提示這些靶蛋白是交泰丸抗糖尿病PPI網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶點，在該網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。關(guān)鍵靶點及拓撲參數(shù)見表3。

2.5 KEGG代謝通路分析

交泰丸治療糖尿病的61個靶基因中有55個富集在KEGG代謝通路中，一共涉及25條KEGG代謝通路（P<0.05），其中與糖尿病明顯相關(guān)的、基因數(shù)目較多的主要代謝通路有：磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Akt）信號通路（PI3K-Akt）、谷胱甘肽（GSH）代謝通路、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子（Jak-STAT）信號通路、細胞色素P450（CYP450）酶藥物代謝通路、丙酮酸代謝通路、腎素-血管緊張素系統(tǒng)。另有神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路、胰島素信號通路、胰島素抵抗信號通路、Foxo信號通路，支鏈氨基酸（纈氨酸，亮氨酸和異亮氨酸）降解信號通路雖然不滿足P<0.05，但也參與了交泰丸治療糖尿病的過程。由此可見，眾多因素間相互作用，共同影響，促進糖尿病的發(fā)生發(fā)展，而交泰丸可以通過調(diào)節(jié)多種代謝通路發(fā)揮治療糖尿病的作用。KEGG中代謝通路與靶基因見表4。

2.6 GO生物過程分析

交泰丸治療糖尿病的GO 生物過程富集結(jié)果顯示與糖尿病有關(guān)、基因數(shù)目較多的生物過程有蛋白質(zhì)磷酸化、氧化還原、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、GSH代謝、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、肝細胞生長因子刺激的細胞反應(yīng)、B細胞分化、IL-6產(chǎn)生的負調(diào)控、支鏈氨基酸分解代謝過程等，見表5。

表5結(jié)果提示，糖尿病的發(fā)生涉及多種生物過程，而交泰丸可以通過調(diào)節(jié)機體多種生物過程來治療糖尿病。

3 討論

3.1 交泰丸活性成分與靶標探討

交泰丸中黃連、肉桂及其小檗堿、肉桂醛、肉桂酸等主要活性成分顯示出了降糖作用，其機制可能與改善胰島細胞功能、促進胰島素分泌、干預(yù)胰島素信號傳導(dǎo)通路有關(guān)[13]。有研究[14]顯示，肉桂中部分黃酮類化合物可促進糖原合成、增加糖原酶活性，從而降低血糖、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝；肉桂酸也被證實可促進胰島素分泌。黃連中小檗堿作為腺苷酸活化的AMPK激活劑，在調(diào)節(jié)葡萄糖和脂類代謝、抑制胰島素抵抗方面具有重要作用[15]。此外，藥動學(xué)研究[16]發(fā)現(xiàn)肉桂與黃連具有協(xié)同作用，能促進彼此吸收。鄒欣等[4]研究發(fā)現(xiàn)交泰丸治療糖尿病模型大鼠的效果顯著優(yōu)于單用黃連或肉桂。除上述活性成分外，本研究得到的交泰丸活性成分-糖尿病靶點網(wǎng)絡(luò)圖還顯示黃柏酮、肉桂醛、肉桂酸、原花青素、甲基黃連堿、黃連堿的度值與介數(shù)也較高，可作用于多個糖尿病靶點，提示這些化學(xué)成分很可能參與了交泰丸的降糖作用，值得進一步研究。PPI網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-4、IL-10、INSR等8個靶標是PPI網(wǎng)絡(luò)中主要靶蛋白，IL-4、IL-10與1型糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[17-18]，因此，調(diào)節(jié)IL-4、IL-10對治療糖尿病具有積極意義。而汪健紅[19]發(fā)現(xiàn)不同配伍比例的交泰丸能顯著調(diào)節(jié)INSR含量與酪氨酸磷酸化水平，治療糖尿病效果顯著?？傊?，本研究運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)交泰丸可能通過與以上靶點直接、間接作用而發(fā)揮糖尿病治療效果。

3.2 交泰丸信號通路探討

PI3K-Akt 信號通路是胰島素的主要下游分子通路，對調(diào)節(jié)糖、脂代謝具有重要作用。PI3K-Akt 信號通路阻滯及下游靶蛋白功能異?？梢鹨葝u素抵抗，繼而導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生[20]。GSH信號通路參與了葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，增加血漿中GSH的比例可改善糖尿病患者外周胰島素的作用、增加胰島素的敏感性[21]。活化的 Jak-STAT 信號通路通過誘導(dǎo)炎癥細胞活化、促進炎癥介質(zhì)表達、增加促炎因子產(chǎn)生等途徑，導(dǎo)致糖尿病腎組織炎性損傷，最終引起糖尿病腎病[22]。CYP450酶也對改善糖尿病抵抗、保護胰島B細胞的功能、延緩糖尿病的發(fā)展具有重要作用[23]。氧化應(yīng)激反應(yīng)增強是糖尿病各種并發(fā)癥形成和進展的重要環(huán)節(jié)，而丙酮酸可通過阻止超氧化物的形成防止氧自由基的產(chǎn)生、清除氧自由基，具有防止氧化損傷的作用[24]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)可干擾胰島內(nèi)分泌功能、損傷胰島B細胞，引起胰島素抵抗[25]。神經(jīng)營養(yǎng)因子通路與糖尿病機制相關(guān)，神經(jīng)營養(yǎng)因子透過血腦屏障到達中樞并作用于中樞，與其特異性受體結(jié)合后通過 ERK1/2 信號通路或PI3K信號通路作用于神經(jīng)細胞，引起血糖的變化[26]。 AMPK與糖尿病密切相關(guān)，已成為2型糖尿病的重要治療靶點[27]。胰島素信號通路與胰島素抵抗、糖尿病直接相關(guān)[28-29]。Foxo信號通路與支鏈氨基酸代謝等通路也與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展具有密切關(guān)系[30-31]。

3.3 交泰丸生物過程探討

交泰丸治療糖尿病的GO 生物學(xué)過程富集涉及蛋白質(zhì)磷酸化、氧化還原、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、GSH代謝、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等多種生物過程。其中氧化還原平衡的破壞程度與糖尿病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，糖尿病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平增高，可使胰島B細胞受損，從而影響胰島素分泌，使機體呈現(xiàn)高血糖狀態(tài)，在氧化應(yīng)激和高血糖的惡性循環(huán)下，最終影響了糖尿病的發(fā)生發(fā)展[32]。慢性糖尿病患者發(fā)生感染的機率較高，提示高血糖狀態(tài)下伴有免疫功能低下[33]。免疫和炎癥機制在糖尿病腎病和糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮了重要作用，主要體現(xiàn)在免疫細胞激活以及促炎細胞因子表達方面[34-35]。胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與胰島素抵抗信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路涉及炎癥細胞因子、轉(zhuǎn)錄因子、各蛋白激酶磷酸化以及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間的相互作用，炎性細胞因子等通過干擾胰島素正常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活胰島素抵抗信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致胰島抵抗并發(fā)生2型糖尿病[36]。肝細胞生長因子（HGF）可抑制胰島B細胞的凋亡、促進胰島B細胞增殖、增強胰島功能，繼而延緩糖尿病腎衰，其作用機制可能是通過激活A(yù)kt B和BCL-xl等細胞信號來實現(xiàn)的[37]。IL-6還可引起血管內(nèi)皮功能損傷，從而導(dǎo)致糖尿病血管病變的發(fā)生[38]?；罨腂淋巴細胞通過分泌腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-6等促進自身分化及增強免疫反應(yīng)，也可通過分泌抗體、與其他淋巴細胞相互作用等途徑，間接地影響1型糖尿病的發(fā)生發(fā)展，這也可能是交泰丸治療糖尿病的機制之一[39]。

綜上所述，本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)與方法，闡明了交泰丸活性成分、靶點、通路之間相互作用關(guān)系，發(fā)現(xiàn)交泰丸及其活性成分能通過多個靶點、多條通路發(fā)揮抗糖尿病的作用，為進一步研究交泰丸藥理藥效機制提供了參考依據(jù)。

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（收稿日期：2018-04-23 修回日期：2018-06-12）

（編輯：劉 萍）