李瑞蓮 陳文倩 張丹 王曉雪 覃旺軍 崔剛

中圖分類(lèi)號(hào) R969.1；R979.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）20-2827-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.20.20

摘 要 目的：探討腎病綜合征（NS）患者環(huán)孢素A（CsA）血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)其療效及安全性的影響。方法：回顧性分析2014年1月-2017年8月中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科治療的154例接受CsA治療并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的NS患者病歷資料，并對(duì)其中63例初次使用CsA治療的難治性NS成年住院患者初始治療6個(gè)月內(nèi)的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以分析其與療效及安全性的關(guān)系。結(jié)果：154例患者共計(jì)進(jìn)行CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)512次，平均3.32次/人，平均血藥濃度為（125.98±105.13）ng/mL；血藥濃度低于100 ng/mL的占44.14%。男性與女性患者平均監(jiān)測(cè)次數(shù)、平均血藥濃度及不同年齡段患者CsA平均血藥濃度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。63例初次使用CsA治療的難治性NS成年住院患者在初始治療6個(gè)月（誘導(dǎo)期）內(nèi)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)共計(jì)237次；有效組患者平均血藥濃度顯著高于無(wú)效組，血藥濃度<100 ng/mL的比例顯著低于無(wú)效組（P<0.05）。63例患者中有17例出現(xiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率為26.98%）。發(fā)生不良反應(yīng)的患者平均血藥濃度顯著高于未發(fā)生不良反應(yīng)的患者，血藥濃度>150 ng/mL的監(jiān)測(cè)次數(shù)所占比例顯著高于未發(fā)生不良反應(yīng)的患者（P<0.05）；有效組與無(wú)效組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；有效組中，發(fā)生與未發(fā)生不良反應(yīng)的患者平均血藥濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但發(fā)生不良反應(yīng)的患者血藥濃度>150 ng/mL的監(jiān)測(cè)次數(shù)所占比例顯著高于未發(fā)生不良反應(yīng)的患者（P<0.05）。隨著監(jiān)測(cè)次數(shù)的增加，患者不良反應(yīng)發(fā)生率呈逐漸下降趨勢(shì)，但不同監(jiān)測(cè)次數(shù)的患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：CsA藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，影響其血藥濃度的因素較多，且其血藥濃度的變化可影響療效和安全性。在應(yīng)用CsA治療NS的過(guò)程中，很難根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定CsA的用藥劑量，臨床應(yīng)重視其血藥濃度監(jiān)測(cè)，并以監(jiān)測(cè)結(jié)果為依據(jù)制訂個(gè)體化給藥方案，以提高療效、減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 腎病綜合征；環(huán)孢素A；血藥濃度監(jiān)測(cè)；療效；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of blood concentration monitoring of cylosporin A （CsA） in patients with nephrotic syndrome （NS） on efficacy and safety. METHODS： The medical records of 154 NS patients receiving CsA and blood concentration monitoring in nephrology department of China-Japan Friendship Hospital during Jan. 2014-Aug. 2017 were analyzed retrospectively. The results of blood concentration monitoring in 63 adult inpatients with refractory NS receiving CsA for the first time within 6 months of initial treatment were analyzed statistically. The relationship of blood concentration monitoring with efficacy and safety was analyzed. RESULTS： The blood concentration of CsA in 154 patients were monitored for 512 times with an average of 3.32 times/person， and average blood concentration was （125.98±105.13）ng/mL. The patients with blood concentration of CsA<100 ng/mL accounted for 44.14%. There was no statistical significance in average monitoring times or average blood concentration between male and female， average blood concentration of CsA among different age groups （P>0.05）. The blood concentration was monitored for 237 times in 63 adult inpatients with refractory NS receiving CsA for the first time within 6 months of initial treatment （induction period）. Average blood concentration of effective group were significantly higher than ineffective group； the proportion of effective group with blood concentration<100 ng/mL was significantly lower than that of ineffective group， with statistical significance （P<0.05）. Among 63 patients， 17 patients suffered from ADR （the incidence of ADR was 26.98%）. The average blood concentrations of ADR patients were significantly higher than those without ADR； the monitoring times of ADR patients with blood concentration>150 ng/mL was significantly higher than those without ADR， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR between effective group and ineffective group （P>0.05）. Among effective group， there was no statistically significance in average blood concentration between ADR patients and patients without ADR （P>0.05）； the monitoring times of ADR patients with blood concentration>150 ng/mL was significantly higher than patients without ADR， with statistical significance （P<0.05）. With the increase of monitoring times， the incidence of ADR decreased gradually. There was no statistical significance in the incidence of ADR among patients who were monitored for different times （P>0.05）. CONCLUSIONS： The pharmacokinetics of CsA varies in different patients and many factors affect its blood concentration. The changes of blood concentration affect the efficacy and safety of CsA. It is difficult to determine the dosage of CsA based on experience in the treatment of NS with CsA. Great importance should be attached to blood concentration monitoring of CsA and the implementation of individualized dosage regimen based monitoring results so as to improve therapeutic efficacy and reduce the occurrence of ADR.

KEYWORDS Nephrotic syndrome； CyclosporineA； Blood concentration monitoring； Efficacy； Safety

腎病綜合征（Nephrotic syndrome，NS）是臨床常見(jiàn)的一組腎臟疾病綜合征，以大量蛋白尿（>3.5 g/d）、低白蛋白血癥（人血白蛋白<30 g/L）以及不同程度的水腫、高脂血癥為主要特征。既往對(duì)于該病的治療以激素為主，但是許多患者由于對(duì)激素治療出現(xiàn)依賴、抵抗，以致病情多次反復(fù)、進(jìn)而發(fā)展為難治性NS，此時(shí)往往需要加用免疫抑制劑[1]。環(huán)孢素A（CsA）是治療NS的二線藥物，主要用于難治性NS或糖皮質(zhì)激素治療有效但不良反應(yīng)較大者。由于CsA在人體內(nèi)代謝個(gè)體差異大且存在較多毒副反應(yīng)，故在其治療過(guò)程中需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。為此，本研究回顧性分析了中日友好醫(yī)院154例NS患者的CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，并對(duì)其中初次使用CsA治療的難治性NS成年住院患者初始治療6個(gè)月內(nèi)的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，以探討CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)患者療效及安全性的影響，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受CsA治療；（2）進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受CsA以外的其他免疫抑制劑治療者；（2）接受CsA治療但未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)者。

1.2 資料來(lái)源

回顧性分析2014年1月-2017年8月中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科154例接受CsA治療并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的NS患者病歷資料，其中，男性118例，女性36例；平均年齡（60.58±42.51）歲；有63例（男性43例，女性20例）為初次使用CsA治療的難治性NS成年住院患者，平均年齡（41.48±16.37）歲。血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)院檢驗(yàn)之星系統(tǒng)（LIS），相關(guān)臨床資料來(lái)源于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）。

1.3 材料

Architect i1000SR型全自動(dòng)免疫分析儀（美國(guó)Abbott Laboratories公司）；R20型低溫高速離心機(jī)（北京白洋醫(yī)療器械有限公司）；LDZ5-2型低速離心機(jī)（北京醫(yī)用離心機(jī)廠）；VORTEX-GENIE 2型多功能旋渦混合器（美國(guó)Scientific Industries公司）；CsA測(cè)定試劑盒、CsA校準(zhǔn)品、蛋白沉淀劑、蛋白破碎劑（美國(guó)Abbott Laboratories公司）；全血免疫抑制劑質(zhì)控物（美國(guó)Bio-Rad Laboratories公司）。

1.4 給藥方案

63例初次使用CsA的患者均為難治性NS，均采用CsA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療：環(huán)孢素軟膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960122，規(guī)格：25 mg；諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140116，規(guī)格：25 mg），劑量3.0～5.0 mg/（kg·d），分2次（早、晚）空腹口服+醋酸潑尼松片（天津力生制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020123，規(guī)格：5 mg）0.4～0.5 mg/（kg·d），每日早晨頓服，對(duì)于肝功能不全患者選用等效劑量的甲潑尼龍片（輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20150245，規(guī)格：4 mg）。所有患者均配合低鹽優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，有高凝狀態(tài)、高血壓和高脂血癥者分別給予抗凝、降壓和調(diào)脂治療（該63例患者為初次使用CsA，基線相對(duì)平整，結(jié)果可靠，具有代表性。而其他患者為非初次使用CsA，治療方案有一定的調(diào)整，故治療方案未描述）。

1.5 樣本采集及血藥濃度監(jiān)測(cè)

所有患者于早晨服藥前空腹采集肘靜脈血 2～4 mL，置于乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）抗凝采血管中，緩慢顛倒采血管數(shù)次混合后，精密吸取全血200 μL，置于1.5 mL離心管中，加入蛋白破碎劑100 μL、蛋白沉淀劑400 μL，立即渦旋5～10 s混勻；于4 ℃下以12 000 r/min離心5 min后，取上清液于預(yù)處理管中，避免產(chǎn)生氣泡，置于全自動(dòng)免疫分析儀中測(cè)定全血 CsA 濃度。

1.6 判定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 CsA目標(biāo)血藥濃度 根據(jù)《中國(guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專(zhuān)家共識(shí)》[2]，成年NS患者初始治療期CsA血藥谷濃度目標(biāo)為100～150 ng/mL。

1.6.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中國(guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專(zhuān)家共識(shí)》[2]判定療效，分為——完全緩解（CR）：24 h尿蛋白定量<0.3 g，腎功能正常，人血白蛋白>35 g/L；部分緩解（PR）：24 h尿蛋白定量>0.3～<3.5 g，或24 h尿蛋白定量比基線水平下降50%，且腎功能穩(wěn)定（血肌酐較基線水平上升<20%）；未緩解（NR）：24 h尿蛋白定量>3.5 g，且下降幅度小于基線水平的50%。CR+PR合計(jì)為有效；NR計(jì)為無(wú)效。

1.7 不良反應(yīng)

觀察患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用單因素ANOVA分析或t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果總體情況

154例患者共計(jì)進(jìn)行CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)512次，平均3.32次/人；平均血藥濃度為（125.98±105.13）ng/mL；血藥濃度低于100 ng/mL的占44.14%?；颊逤sA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分布情況見(jiàn)表1。

2.2 不同性別患者CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

154例患者中，女性患者共計(jì)進(jìn)行CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)113次，平均3.14次/人，平均血藥濃度為（117.04±85.74）ng/mL；男性患者共計(jì)進(jìn)行CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)399次，平均3.38次/人，平均血藥濃度為（128.51±109.96）ng/mL。男性與女性患者平均監(jiān)測(cè)次數(shù)、平均血藥濃度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 不同年齡段患者CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

154例患者中，年齡最小者12歲，最大者78歲；以18～44歲患者居多，占54.55%。不同年齡段患者CsA平均血藥濃度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.498），詳見(jiàn)表2。

2.4 CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)與療效的關(guān)系

63例初次使用CsA的患者在初始治療6個(gè)月（誘導(dǎo)期）內(nèi)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)共計(jì)237次。根據(jù)療效判定標(biāo)準(zhǔn)將CR和PR患者納入有效組（47例），NR患者納入無(wú)效組（16例）。有效組患者平均血藥濃度顯著高于無(wú)效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019）；血藥濃度<100 ng/mL的患者比例顯著低于無(wú)效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），詳見(jiàn)表3（注：因門(mén)診患者難以追溯臨床資料，且住院患者中非初次使用CsA者包括在院外使用CsA較長(zhǎng)時(shí)間效果不佳或停藥后復(fù)發(fā)來(lái)我院診治等情況，上述患者均無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其臨床療效，故僅對(duì)在我院初次使用CsA治療的63例難治性NS成年住院患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析）。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

63例患者中有17例出現(xiàn)了不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.98%。其中，尿酸升高7例，肌酐升高6例，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高5例，肺部感染3例，皮疹1例，胃腸不適1例，基礎(chǔ)血壓升高大于20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）1例。除嚴(yán)重肝腎損害或肺部感染導(dǎo)致患者停藥外，其余發(fā)生不良反應(yīng)的患者均經(jīng)對(duì)癥處理后繼續(xù)治療。

2.6 CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)與不良反應(yīng)的關(guān)系

發(fā)生不良反應(yīng)的患者平均血藥濃度為（150.90±102.31）ng/mL，顯著高于未發(fā)生不良反應(yīng)患者的（121.39±95.02）ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.049）；發(fā)生不良反應(yīng)的患者血藥濃度>150 ng/mL的監(jiān)測(cè)次數(shù)所占比例顯著高于未發(fā)生不良反應(yīng)的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）；有效組與無(wú)效組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.836）。有效組中，發(fā)生與未發(fā)生不良反應(yīng)的患者平均血藥濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.120），但發(fā)生不良反應(yīng)的患者血藥濃度>150 ng/mL的監(jiān)測(cè)次數(shù)所占比例顯著高于未發(fā)生不良反應(yīng)的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031），詳見(jiàn)表4。

進(jìn)一步對(duì)血藥濃度監(jiān)測(cè)次數(shù)與不良反應(yīng)的關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，監(jiān)測(cè)次數(shù)≤3次的患者不良反應(yīng)發(fā)生率為35.48%，監(jiān)測(cè)次數(shù)4～5次的患者不良反應(yīng)發(fā)生率為23.53%，監(jiān)測(cè)次數(shù)≥6次的患者不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%?？梢?jiàn)，隨著監(jiān)測(cè)次數(shù)增加，患者不良反應(yīng)發(fā)生率呈逐漸下降趨勢(shì)，但不同監(jiān)測(cè)次數(shù)的患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.265），詳見(jiàn)表5。

3 討論

近年來(lái)，CsA被廣泛用于治療NS，與其他免疫抑制劑相比，其優(yōu)點(diǎn)在于可選擇性地作用于T淋巴細(xì)胞，而不影響骨髓中的粒細(xì)胞和紅細(xì)胞；且其對(duì)部分使用傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無(wú)效的NS患者仍然有效[1]。

NS是由于腎小球?yàn)V過(guò)膜對(duì)血漿蛋白通透性增高、大量血漿蛋白自尿中丟失而導(dǎo)致一系列病理生理改變的一種臨床綜合征。CsA治療NS的作用機(jī)制分為免疫介導(dǎo)和非免疫介導(dǎo)兩個(gè)方面：免疫介導(dǎo)作用機(jī)制為作用于T淋巴細(xì)胞，抑制白細(xì)胞介素2（IL-2）的生成及其受體表達(dá)，使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞聚集作用減弱，從而減少其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生與聚集，使炎癥反應(yīng)減輕或消失；非免疫介導(dǎo)作用機(jī)制為減少腎血流量，降低腎小球?yàn)V過(guò)壓[1]。CsA對(duì)NS的治療主要包括誘導(dǎo)、緩解、鞏固、維持?！吨袊?guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專(zhuān)家共識(shí)》推薦初始誘導(dǎo)階段應(yīng)維持成年NS患者血藥谷濃度目標(biāo)為100～150 ng/mL，蛋白尿緩解后逐漸減量至最低有效量并維持治療1～2年[2]。

本研究中，154例NS患者接受CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)共計(jì)512次，男性與女性患者平均監(jiān)測(cè)次數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，性別差異對(duì)接受血藥濃度監(jiān)測(cè)的依從性無(wú)顯著影響。男性與女性患者平均血藥濃度比較，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，性別差異對(duì)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果無(wú)顯著影響。

有文獻(xiàn)指出，CsA用于不同年齡患兒的藥動(dòng)學(xué)存在差異，年齡越大者CsA的生物利用度越高[3-4]。因此，為達(dá)到相同的血藥濃度，年齡越小的患兒所需CsA的相對(duì)劑量越大[4-5]。此外，由于兒童藥動(dòng)學(xué)的特殊性，其藥物血漿蛋白結(jié)合率低、分布容積小，可致游離CsA濃度升高，故對(duì)其用藥劑量掌控應(yīng)格外謹(jǐn)慎。有指南提出，將激素耐藥型患兒CsA血藥谷濃度控制在100～200 ng/mL[5]。另有指南建議，將激素敏感、復(fù)發(fā)或依賴型NS患兒CsA血藥谷濃度控制在80～120 ng/mL[6]。本研究納入<18歲患兒5例，年齡最小者12歲，平均年齡14.4歲，平均血藥濃度為（90.46±44.93）ng/mL，低于其他年齡段患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示臨床醫(yī)師在對(duì)患兒進(jìn)行治療時(shí)，為避免CsA毒副反應(yīng)的發(fā)生應(yīng)低劑量給藥，且應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患兒CsA血藥濃度的監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)調(diào)整藥物劑量至有效濃度范圍。此外，CsA在兒童體內(nèi)的半衰期為成人的一半，故對(duì)于患兒進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)時(shí)需要縮短監(jiān)測(cè)周期[7]。

影響CsA治療NS療效的因素頗多且較為復(fù)雜，包括患者既往對(duì)激素的敏感程度及患者的病理類(lèi)型等。有文獻(xiàn)報(bào)道，CsA對(duì)激素依賴型NS患者的療效優(yōu)于激素抵抗型患者，對(duì)病理類(lèi)型表現(xiàn)為膜性腎病及微小病變性腎病的NS患者療效較好[8]。同時(shí)，CsA的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)具有較大的個(gè)體差異，胃腸排空速度、肝膽功能、食物、合并用藥及代謝酶基因多態(tài)性均是影響CsA血藥濃度的因素。本研究結(jié)果顯示，有效組患者平均血藥濃度顯著高于無(wú)效組，血藥濃度<100 ng/mL的比例顯著低于無(wú)效組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，CsA血藥濃度可影響療效，通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)并及時(shí)調(diào)整劑量以確保CsA血藥濃度在目標(biāo)濃度范圍內(nèi)對(duì)提高療效具有重要意義。此外，在CsA治療NS的過(guò)程中療效亦會(huì)受患者血脂異常的影響[9]。文獻(xiàn)指出，在CsA血藥濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的情況下，血膽固醇≤9 mmol/L的患者CR率高于血膽固醇>9 mmol/L的患者[10]。由于CsA具有高度親脂性，在血漿中會(huì)與血膽固醇等脂質(zhì)結(jié)合，而抑制其進(jìn)入靶組織，進(jìn)而導(dǎo)致CsA的療效減弱。NS治療過(guò)程中患者血脂水平會(huì)發(fā)生變化，緩解期血脂水平相比誘導(dǎo)期有所下降，故臨床治療時(shí)應(yīng)考慮患者血脂水平的變化，隨著治療的進(jìn)展，在緩解期治療時(shí)應(yīng)較誘導(dǎo)期減少CsA的用量。

CsA的不良反應(yīng)較多，主要表現(xiàn)為對(duì)肝腎功能的影響及引起血壓升高、感染、多毛癥、胃腸道反應(yīng)、牙齦增生，以及對(duì)血糖、血脂、血尿酸代謝的影響等，經(jīng)減量對(duì)癥處理或停藥后多可消失。CsA最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為腎毒性，是臨床上制約其長(zhǎng)期使用的重要因素。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生不良反應(yīng)的患者血藥濃度>150 ng/mL的監(jiān)測(cè)次數(shù)所占比例顯著高于未發(fā)生不良反應(yīng)的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，當(dāng)CsA血藥濃度超過(guò)目標(biāo)濃度的上限值時(shí)易增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此在關(guān)注療效的同時(shí)也應(yīng)關(guān)注血藥濃度的變化，以防血藥濃度過(guò)高引起不良反應(yīng)。本研究發(fā)生不良反應(yīng)的患者中有較大比例出現(xiàn)高血藥濃度（155.9～626.2 ng/mL），之后雖逐漸回落，但已導(dǎo)致了不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，有1例患者血藥濃度低于目標(biāo)濃度范圍但仍發(fā)生了不良反應(yīng)（肝腎損害和肺部感染），對(duì)其共進(jìn)行了3次血藥濃度監(jiān)測(cè)，平均血藥濃度僅為（30.03±12.00）ng/mL，考慮到該患者為78歲高齡且存在特殊的個(gè)體差異，醫(yī)師對(duì)其停止用藥。這提示，高血藥濃度及個(gè)體差異的特殊性均是導(dǎo)致CsA不良反應(yīng)發(fā)生的重要因素。因此，臨床應(yīng)加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)工作，避免血藥濃度超過(guò)目標(biāo)濃度范圍上限值的同時(shí)，還需加強(qiáng)對(duì)特殊患者的監(jiān)測(cè)。

本研究結(jié)果還顯示，不同監(jiān)測(cè)次數(shù)的患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與納入的樣本量較小有關(guān)，但仍有一定的隨監(jiān)測(cè)次數(shù)增加而不良反應(yīng)逐漸減少的趨勢(shì)。這提示，增加監(jiān)測(cè)次數(shù)可能有利于減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，CsA藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，影響其血藥濃度的因素較多，且其血藥濃度的變化可影響療效和安全性。而在應(yīng)用CsA治療NS的過(guò)程中，很難根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定CsA的用藥劑量。臨床應(yīng)重視CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)，并以監(jiān)測(cè)結(jié)果為依據(jù)制訂個(gè)體化給藥方案，以提高療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但由于本研究納入的樣本量較小，且影響CsA治療NS的療效及安全性的因素頗多且較為復(fù)雜，不同疾病狀態(tài)下血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)CsA治療NS療效及安全性的影響仍需大樣本、多中心研究進(jìn)一步探討。

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（收稿日期：2018-03-26 修回日期：2018-08-27）

（編輯：陳 宏）