劉可欣 黃學(xué)文 徐福春 阿呷爾布 王聚樂

中圖分類號(hào) R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）07-0995-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.07.32

摘 要 目的：分析高原肺水腫治療藥物的超適應(yīng)證使用現(xiàn)狀，為促進(jìn)高原地區(qū)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)合理用藥，建立相關(guān)管理流程提供參考。方法：以“高原肺水腫”“治療”“Altitude illness”“Treatment”等為關(guān)鍵詞，組合查詢自建庫(kù)起至2017年9月的中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)，閱讀文獻(xiàn)后篩選提取高原肺水腫治療藥物，對(duì)比其在我國(guó)上市制劑的藥品說明書信息，并進(jìn)行歸納、總結(jié)和分析。結(jié)果：歸納文獻(xiàn)中提及的高原肺水腫治療藥物，最終統(tǒng)計(jì)出硝苯地平、西地那非、他達(dá)拉非、氨茶堿等16種治療藥物，這些藥物在我國(guó)上市的相應(yīng)制劑說明書中，均未查見有高原肺水腫的適應(yīng)證。結(jié)論：目前普遍存在高原肺水腫治療藥物超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象，規(guī)范醫(yī)院超說明書用藥管理迫在眉睫。建議完善高原肺水腫治療藥物超說明書管理流程，促進(jìn)藥物的合理使用。

關(guān)鍵詞 高原肺水腫；治療；藥物；超適應(yīng)證用藥

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the situation of off-indication drug use of drugs for high altitude pulmonary edema （HAPE）， and to provide reference for promoting rational drug use in medical institutions of plateau area and establishing relevant management process. METHODS： By taking “HAPE” “treatment” “Altitude illness” “Treatment” as keywords， retrieving from CNKI， PubMed， Embase database during build up to Sept. 2017， drugs for HAPE were screened and extracted after reading the literatures. Drug package inserts of listed preparations were compared， summarized and analyzed. RESULTS： Drugs for HAPE in literatures were screened， and 16 kinds of drugs were summarized finally as nifedipine， sildenafil， tadalafil， aminophylline， etc. Indication of HAPE was not found in drug package inserts of those listed preparations. CONCLUSIONS： At present， there is a universal phenomenon of off-indication drug use of drugs for HAPE， and it is imminent to regulate the management of off-label drug use in the hospital. It is suggested to improve the off-label drug use management flow of drugs for HAPE so as to promote rational drug use.

KEYWORDS High altitude pulmonary edema； Treatment； Drugs； Off-indication use

高原肺水腫（High altitude pulmonary edema，HAPE）是一種特發(fā)于高原低氧環(huán)境的肺水腫，由于高原缺氧環(huán)境下肺動(dòng)脈壓力增大，肺循環(huán)阻力增加，而導(dǎo)致肺血管內(nèi)液體滲透到肺泡或者肺間質(zhì)內(nèi)所形成的非心源性肺水腫[1]。在我國(guó)，HAPE是高原地區(qū)（西藏、青海等地）特有的常見急重癥，其進(jìn)展及變化迅速，一旦診治不及時(shí)會(huì)危及生命，對(duì)進(jìn)入高原地區(qū)的人群有較大的危害[2]。HAPE治療措施主要包括氣體治療[3-4]（包括氧氣治療、一氧化氮治療）和藥物治療[5]?？赡苡捎谠摷膊“l(fā)生的區(qū)域有限，導(dǎo)致目前關(guān)于HAPE治療指南較少，缺乏統(tǒng)一治療藥物，即使有指南[6]中提及某些藥品，也涉及到超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象。筆者以“高原肺水腫”“治療”“Altitude illness”“Treatment”等為關(guān)鍵詞，組合查詢自建庫(kù)起至2017年9月的中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)454篇，其中有效文獻(xiàn)18篇。筆者閱讀文獻(xiàn)后篩選提取HAPE治療藥物，對(duì)比其在我國(guó)上市的制劑的藥品說明書信息，就HAPE近年來(lái)的治療措施進(jìn)行綜述，探討治療藥物的超適應(yīng)證用藥現(xiàn)狀，為高原地區(qū)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立超說明書用藥管理規(guī)定與管理流程提供參考。

1 HAPE的治療藥物

藥物是治療 HAPE重要手段之一。隨著對(duì) HAPE發(fā)病機(jī)制等基礎(chǔ)研究的不斷深入，用于治療 HAPE的藥物也推陳出新。筆者檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)表格提取HAPE治療文獻(xiàn)中提及的治療藥物，歸納整理后得出目前主要治療藥物包括降低肺動(dòng)脈壓藥、利尿藥、糖皮質(zhì)激素類藥、中成藥及其他藥物。

1.1 降低肺動(dòng)脈壓藥

這些藥主要有硝苯地平、西地那非、他達(dá)拉非、氨茶堿、波生坦、納洛酮、伊洛前列素、酚妥拉明等。硝苯地平為二氫吡啶類鈣離子通道阻滯藥，能阻滯血管平滑肌鈣內(nèi)流，故可有效松弛肺部血管平滑肌、降低外周阻力從而降低肺動(dòng)脈高壓。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，硝苯地平還具有一定的抗氧化功能[7]。西地那非、他達(dá)拉非均為肺血管高選擇性的磷酸二酯酶5抑制劑，通過增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮釋放及抗增殖、抗氧化等作用舒張肺血管、降低肺動(dòng)脈壓、減低肺循環(huán)阻力，同時(shí)可以逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)，改善心肺功能。氨茶堿為茶堿與乙二胺復(fù)鹽，主要藥理作用來(lái)自于茶堿，其可通過降低肺動(dòng)脈高壓和肺血管阻力，改善血?dú)夂徒M織氧代謝障礙[8]。波生坦為雙重內(nèi)皮素受體拮抗藥，可降低肺和全身的血管阻力，逆轉(zhuǎn)肺血管和右心室肥大。納洛酮為阿片受體拮抗劑，通過拮抗內(nèi)源性阿片肽釋放，改善微循環(huán)，抑制花生四烯酸代謝，阻斷β-內(nèi)啡肽的縮血管作用而降低肺動(dòng)脈壓、 促進(jìn)肺部氣體交換及抑制對(duì)心功能的損害而改善心功能，達(dá)到搶救高原肺水腫的目的[9]。伊洛前列素為人工合成前列環(huán)素類似物，吸入后直接擴(kuò)張肺動(dòng)脈血管，持續(xù)降低肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力，有研究顯示其可以迅速改善高原低氧血癥，加快高原習(xí)慣過程[10]。酚妥拉明為α受體阻滯藥，可擴(kuò)張?bào)w循環(huán)小動(dòng)脈和大靜脈，使后者發(fā)揮正性肌力作用，改善肺動(dòng)脈高壓[8]。

1.2 利尿藥

由于HAPE的發(fā)生與患者水鈉潴留密切相關(guān)，適當(dāng)利尿脫水可減少血容量，減輕右心負(fù)荷，降低肺血管阻力，故使用利尿藥成為治療HAPE的方式之一。筆者查詢后發(fā)現(xiàn)可用于治療HAPE的利尿藥主要有呋塞米和乙酰唑胺。呋塞米為強(qiáng)效利尿藥中的袢利尿藥，乙酰唑胺為非競(jìng)爭(zhēng)性碳酸酐酶抑制劑，通過減少腎對(duì)碳酸氫鹽的再吸收，增加尿液中鈉和碳酸氫鹽的排泄，可預(yù)防由高原地理環(huán)境所致由CO2排出過多所形成的呼吸性堿中毒癥狀，促進(jìn)高原習(xí)服。雖然有研究顯示，利尿藥能鈍化低氧性肺血管收縮[11]，但沒有證據(jù)特別支持該藥具有預(yù)防HAPE作用[12]，僅臨床觀察提示乙酰唑胺可預(yù)防再入性HAPE發(fā)生。同時(shí)，應(yīng)注意部分HAPE患者病發(fā)血容量損耗，不適用于利尿藥治療[6]。

1.3 糖皮質(zhì)激素類藥

糖皮質(zhì)激素類藥的使用主要基于其可穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞功能 ，降低毛細(xì)血管通透性，解除支氣管痙攣 ，促進(jìn)肺內(nèi)滲出液吸收的作用。牟信兵等[13]研究發(fā)現(xiàn)，HAPE患者可能存在腎上腺皮質(zhì)功能障礙，故對(duì)一些嚴(yán)重患者使用糖皮質(zhì)激素類藥治療，例如地塞米松、氫化可的松緩解HAPE。同時(shí)，Eide RP等[14]研究也指出，不推薦將糖皮質(zhì)激素類藥作為HAPE首選治療，因?yàn)槠溟L(zhǎng)期使用可能使腎上腺功能受抑制，發(fā)生一系列相關(guān)不良反應(yīng)。

1.4 中成藥

中醫(yī)觀點(diǎn)認(rèn)為，氣血兩虛、氣滯不順為HAPE主要病因。結(jié)合該理論，我國(guó)學(xué)者對(duì)傳統(tǒng)中藥抗缺氧作用及療效進(jìn)行了大量研究，篩選出一些可用于預(yù)防和治療HAPE的中成藥，包括單方制劑和復(fù)方制劑。單方制劑以紅景天、枸杞、刺五加等為代表，復(fù)方制劑以含有西洋參、人參、紅景天等組成的多參高山寧片、益心康膠囊、高原安膠囊、銀杏葉提取物、復(fù)方天棘膠囊、高防Ⅰ號(hào)、洛布桑膠囊、諾迪康膠囊、復(fù)方紅景天膠囊、 藏王寶膠囊、地奧心血康膠囊等為代表[15]。但目前暫無(wú)中成藥制劑被國(guó)際公認(rèn)或已廣泛用于治療HAPE。

1.5 其他藥物

有文獻(xiàn)報(bào)道普萘洛爾、重組人腦利鈉肽、厄貝沙坦、左旋精氨酸在高原肺水腫治療中也具有一定的作用[15-18]。

2 治療HAPE藥物的藥品說明書中相關(guān)適應(yīng)證內(nèi)容

對(duì)上述16種藥品收集其說明書，列出其說明書適應(yīng)證內(nèi)容，發(fā)現(xiàn)各藥品說明書適應(yīng)證均無(wú)HAPE，僅波生坦、伊洛前列素適應(yīng)證包含肺動(dòng)脈高壓。說明目前在HAPE治療領(lǐng)域，超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象普遍存在。16種藥品說明書適應(yīng)證內(nèi)容詳見表1。

3 討論

3.1 超適應(yīng)證用藥與超說明書用藥

本文探討的超適應(yīng)證用藥為超說明書用藥中的一種類型。藥品說明書是藥品生產(chǎn)企業(yè)提供，并經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)后，用來(lái)指導(dǎo)患者合理使用的技術(shù)性資料及申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)必備的資料，承擔(dān)著保護(hù)患者用藥安全的法律使命[19]。目前定義的超說明書用藥，又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊(cè)用法”，是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法[20]，故超適應(yīng)證使用藥品屬于超說明書用藥。

3.2 超說明書用藥管理的國(guó)內(nèi)外情況

目前全球已有7個(gè)國(guó)家[21]對(duì)超說明書用藥進(jìn)行相關(guān)立法，分別為美國(guó)、意大利、德國(guó)、新西蘭、荷蘭、印度和日本。僅印度明令禁止超說明書用藥，其余國(guó)家從法律或規(guī)范等層面接受超說明書用藥。同時(shí)在美國(guó)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)藥物中有21%存在超說明書用藥情況[22]。而我國(guó)相關(guān)政府部門先后制訂了《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》《處方管理辦法》《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》等多部規(guī)范藥品使用的法規(guī)，但迄今尚無(wú)法律法規(guī)明確對(duì)“超說明書用藥”這一行為進(jìn)行規(guī)定[23-24]，且《中華人民共和國(guó)侵權(quán)責(zé)任法》《中華人民共和國(guó)執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法》中涉及的相關(guān)條款原則上都不支持超說明書用藥。直至2015年中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理學(xué)組發(fā)布《超說明書用藥專家共識(shí)》[20]才指出，超說明書用藥必須有充分的文獻(xiàn)報(bào)道、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果等證據(jù)支持。有調(diào)研報(bào)告[25]納入我國(guó)1 163家醫(yī)院，收集到涉及405種藥品的756例超藥品說明書用法。其中71.88%的醫(yī)院允許超說明書用藥，僅32.07%醫(yī)院有超說明書用藥管理規(guī)定。提示規(guī)范醫(yī)院超說明書用藥管理迫在眉睫。

3.3 建議

目前雖然尚無(wú)我國(guó)超說明書用藥情況的大數(shù)據(jù)調(diào)查，但超說明書用藥現(xiàn)象已經(jīng)非常普遍[25-27]。本研究以HAPE的治療藥物為例，文獻(xiàn)報(bào)道的治療藥物幾乎均存在超適應(yīng)證用藥。由于HAPE為高原地區(qū)特有疾病，高原地區(qū)又屬于醫(yī)療水平相對(duì)落后地區(qū)，因而相關(guān)報(bào)道文獻(xiàn)類型以綜述和臨床隊(duì)列研究為主，缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，故即使這些治療藥物療效可能已得到醫(yī)學(xué)實(shí)踐的證實(shí)，仍然缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)研究[28]。于是此類情況如同一把“雙刃劍”，雖滿足一些臨床治療需要，也帶來(lái)諸多問題，如患者的安全隱患及醫(yī)方的法律責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)等。因此，在目前超說明書用藥的法律法規(guī)暫時(shí)缺乏、超說明書用藥規(guī)范不夠完善的時(shí)候，衛(wèi)生職能部門有義務(wù)加強(qiáng)對(duì)藥品說明書的規(guī)范化管理，加強(qiáng)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管；醫(yī)療機(jī)構(gòu)有必要明確超說明書用藥的操作流程，規(guī)范超說明書用藥行為；醫(yī)師與臨床藥師有必要推進(jìn)循證醫(yī)學(xué)的開展，嚴(yán)格把握藥物治療與試驗(yàn)的界限，強(qiáng)化藥品使用知識(shí)培訓(xùn)避免超說明書用藥危害或風(fēng)險(xiǎn)，完善患者知情告知流程，監(jiān)測(cè)超說明書用藥的相關(guān)不良反應(yīng)[29]，最終既保障患者的安全，又保證合理用藥，切實(shí)降低醫(yī)療執(zhí)業(yè)和患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

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（收稿日期：2017-12-11 修回日期：2018-03-01）

（編輯：余慶華）