黎風 何梅 邵鑫 劉福

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）09-1259-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.09.26

摘 要 目的：系統(tǒng)評價達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的經(jīng)濟學特性。方法：計算機檢索Health Technology Assessment（HTA）、Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫建庫至2017年7月公開發(fā)表的關(guān)于達格列凈聯(lián)合二甲雙胍的藥物經(jīng)濟學文獻，英文檢索詞包括“sodium-glucose-transporter-2 inhibitors” “SGLT2 inhibitor”“metformin”“dapagliflozin”“cost”“benefit”“utility”“effectiveness”“pharmacoeconomic”“economic”，中文檢索詞包括“SGLT2抑制劑”“達格列凈”“二甲雙胍”“成本”“效益”“效用”“效果”“藥物經(jīng)濟學”等，結(jié)局指標包括增量成本、增量效果、成本-效果比和增量成本-效果比（ICER）。系統(tǒng)評價納入文獻的經(jīng)濟學研究結(jié)果。結(jié)果：共納入4篇有效研究，均為成本-效果分析。達格列凈在英國、希臘、丹麥、芬蘭、挪威和瑞典6個國家相比磺脲類降糖藥經(jīng)濟性更高，ICER分別為2 709/QALY、10 494/QALY、7 939/QALY、5 433/QALY、4 767/QALY和6 094/QALY，均低于各國意愿支付閾值；達格列凈在英國和希臘相比二肽基肽酶4（DDP-4）抑制劑經(jīng)濟性更高，ICER分別為7 200/QALY和15 120/QALY，均低于各國意愿支付閾值。結(jié)論：現(xiàn)有經(jīng)濟學研究顯示，對于二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，相比磺脲類降糖藥和DDP-4抑制劑，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍的治療方案更具經(jīng)濟性。

關(guān)鍵詞 達格列凈；二甲雙胍；2型糖尿?。幌到y(tǒng)評價；藥物經(jīng)濟學

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the pharmacoeconomic characteristics of dapagliflozin combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus systematically. METHODS： Retrieved from Health Technology Assessment （HTA）， Cochrane Library， PubMed， Embase， CNKI， Wanfang and CBM during database establishment to Jul. 2017， published pharmacoeconomics literatures about dapagliflozin combined with metformin were collected， using “sodium-glucose-transporter-2 inhibitors” “SGLT2 inhibitor” “metformin” “dapagliflozin” “cost” “benefit” “utility” “effectiveness” “pharmacoeconomic” “economic” as English retrieval words and “SGLT2 inhibitor” “dage liejing” “metformin” “cost” “benefit” “utility” “effectiveness” as Chinese retrieval words. Outcome indexes included incremental cost， incremental effect， cost-effectiveness ratio and incremental cost-effectiveness ratio （ICER）. The results of the economic research in the included literatures were evaluated systematically. RESULTS： Totally of 4 literatures were included， and all of them were cost-effectiveness analysis. Dapagliflozin was more cost-effective than sulfonylurea because the ICER of dapagliflozin were 2 709/QALY，10 494/QALY，7 939/QALY，5 433/QALY，4 767/QALY and 6 094/QALY in the UK， Greece， Denmark， Finland， Norway and Sweden， respectively， which were all lower than willingness-to-pay threshold. Dapagliflozin was more cost-effective than DPP-4 inhibitor， and the ICER were 7 200/QALY and 15 120/QALY in the UK and Greece， respectively， which were all lower than willingness-to-pay threshold. CONCLUSIONS： Current economic research shows compared with sulfonylurea and DDP-4 inhibitor， dapagliflozin is a cost-effective treatment alternative for patients with T2DM whose metformin regimen does not provide sufficient glycemic control.

KEYWORDS Dapagliflozin； Metformin； Type 2 diabetes mellitus； Systematic review； Pharmacoeconomics

國際糖尿病聯(lián)盟最新報告顯示，2015年我國糖尿病患者接近1.1億[1]，患病率約為11.6%[2]，相關(guān)醫(yī)療費用約為510億美元，僅次于美國[1]。由此可見，糖尿病給患者個人、家庭、醫(yī)療系統(tǒng)及國家造成了巨大的健康威脅和經(jīng)濟負擔。臨床指南推薦二甲雙胍為2型糖尿病的首選治療藥物，當其控制血糖不佳時，建議與二線降糖藥物（如胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑等）聯(lián)合降糖治療[3]。2017年3月在中國上市的新藥達格列凈是我國首個上市的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，通過抑制尿糖的重吸收發(fā)揮降糖作用[4]，國外多個指南已推薦其為2型糖尿病治療的一線/二線用藥[5-7]。與其他二線降糖藥物比較，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍不僅能有效降低患者血糖，且較二肽基肽酶4（DDP-4）抑制劑和噻唑烷二酮類更能有效減輕患者體質(zhì)量，低血糖發(fā)生率也較磺脲類低[8]。但目前國內(nèi)缺乏達格列凈相關(guān)的藥物經(jīng)濟學研究。故本研究通過檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)評價了達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的經(jīng)濟學特性，以明確達格列凈在聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病方面的有效性和經(jīng)濟性。

1 資料來源與方法

1.1 納入與排除標準

（1）評價方法：研究達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析及最小成本分析；（2）研究對象：2型糖尿病；（3）干預措施：達格列凈聯(lián)合二甲雙胍；（4）對照措施：其他降糖藥聯(lián)合二甲雙胍；（5）結(jié)局指標：增量成本（Incremental cost）、增量效果（Incremental effectiveness）、成本-效果比（Cost-effectiveness ratio）、增量成本-效果比（Incremental cost-effectiveness ratio，ICER）；（6）語種不限；（7）排除綜述、摘要及無法獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索

系統(tǒng)檢索Health Technology Assessment（HTA）、Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，建庫至2017年7月公開發(fā)表的關(guān)于達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的藥物經(jīng)濟學研究文獻，同時手工檢索及追溯納入研究的參考文獻。英文檢索詞：“sodium-glucose-transporter-2 inhibitors” “SGLT2 inhibitor” “metformin” “dapagliflozin”“cost”“benefit”“utility”“effectiveness”“pharmacoeconomic”“economic”，中文檢索詞：“達格列凈”“ SGLT2抑制劑”“ 二甲雙胍”“成本”“效益”“效用”“效果”“藥物經(jīng)濟學”等。由兩位評價員按照“1.1”項下納入與排除標準獨立篩選文獻并提取相關(guān)資料和數(shù)據(jù)，如遇分歧由第3位評價員解決。使用預先設(shè)計好的資料提取表進行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、研究時間、國家、研究角度、模型選擇、臨床效果、經(jīng)濟學評價結(jié)果等。

1.3 納入研究的證據(jù)質(zhì)量評價

按照Papaioannou D等[9]2012年衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）報告中應用的評價表對納入研究進行質(zhì)量評價，共13個評價項目，涉及研究問題、模型設(shè)計、數(shù)據(jù)來源、健康產(chǎn)出、研究結(jié)果的不確定性、外推性以及適用性等評價內(nèi)容。滿足一個評價項目條件記1分，不滿足條件或不確定記0分，滿分13分，評分越高代表納入研究的質(zhì)量越高。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

經(jīng)初檢去重后獲得文獻744篇，通過閱讀標題和摘要初篩獲得22篇文獻，閱讀全文后最終獲得有效文獻4篇，其中2篇為達格列凈對比磺脲類降糖藥聯(lián)合二甲雙胍的經(jīng)濟學評價，1篇為達格列凈對比DDP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的經(jīng)濟學評價，1篇同時包含上述兩種經(jīng)濟學評價；涉及6個國家，其中英國2篇，希臘1篇，最后1篇同時涉及了芬蘭、丹麥、挪威和瑞典4個北歐國家；除希臘采用第三方支付角度進行評價外，其余都從衛(wèi)生保健系統(tǒng)角度進行評價；評價方法均為成本-效果分析法。納入文獻的基本特征見表1（表中DAPA：達格列凈；MET：二甲雙胍；SU：磺脲類降糖藥；DDP-4i：DDP-4抑制劑，其他表同）。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

納入的4篇研究都明確了所要研究的問題、研究方法及模型；交代了數(shù)據(jù)來源、研究角度、研究時限及對照組等。各研究均說明了模型的主要假設(shè)、結(jié)構(gòu)及需要的數(shù)據(jù)，對模型內(nèi)部的各種因果關(guān)系都進行了解釋和說明，其質(zhì)量評價分數(shù)均在10～12分之間，表明納入研究的質(zhì)量均較高，質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.3 分析結(jié)果

2.3.1 臨床效果 Tzanetakos C等[10]、Sabale U等[14]和Charokopou M等[15]報道的均是關(guān)于達格列凈對比磺脲類降糖藥聯(lián)合二甲雙胍的藥物經(jīng)濟學研究，臨床效果均是基于Nauck AM等[11]的臨床試驗（NCT00660907）進行的評價。Tzanetakos C等[10]和Charokopou M等[12]報道的均是關(guān)于達格列凈對比DDP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的藥物經(jīng)濟學研究，臨床效果是分別基于Barnett AH等[8]和Goring S等[13]關(guān)于達格列凈與其他降糖藥相比聯(lián)合二甲雙胍的系統(tǒng)評價及網(wǎng)狀Meta分析，Barnett AH等[8]的研究是基于更多的證據(jù)對Goring S等[13]研究的更新，且這兩個網(wǎng)狀Meta分析都納入了Nauck MA等[11]的臨床試驗（NCT00660907）。納入文獻臨床效果總結(jié)見表3（表中RCT：隨機對照試驗；HbA1c：糖化血紅蛋白；weight；體質(zhì)量；SBP：收縮壓；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇）。

2.3.2 評價方法與模型應用 納入的4篇文獻采用的經(jīng)濟學評價方法均為成本-效果分析，均利用概念數(shù)據(jù)模型（CDM）進行長期模擬，利用UKPDS 68模型預測2型糖尿病微血管和大血管等并發(fā)癥的發(fā)病風險及全因死亡率，模擬時間均為40年，全部選擇ICER作為評價結(jié)果指標。從研究的假設(shè)來看，研究假設(shè)主要涉及HbA1c閾值、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）值變化情況、貼現(xiàn)率及不良反應發(fā)生率等。納入研究的模型特征見表4。

2.3.3 成本分析 納入的4篇文獻對于成本的測算都只考慮了直接醫(yī)療成本，主要包括藥品費用、注射材料及注射費用、相關(guān)并發(fā)癥治療費用、嚴重低血糖等不良反應治療費用以及患者血糖自我監(jiān)測費用。①納入的4篇研究中，只有Tzanetakos C 等[10]考慮了注射材料及注射費用，其余3篇均未考慮；②從成本數(shù)據(jù)來源來看，4篇研究主要參考已發(fā)表的文獻來獲取成本數(shù)據(jù)，研究中的藥品費用主要參考各國公布的藥品零售價格，Tzanetakos C 等[10]的數(shù)據(jù)主要來源于2015年，Charokopou M等[12，15]的數(shù)據(jù)主要來源于2011年，Sabale U等[14]的數(shù)據(jù)主要來源于2013年；③從成本的貼現(xiàn)來看，除Sabale U等[14]研究中丹麥、芬蘭和瑞典的貼現(xiàn)率為3%，挪威的貼現(xiàn)率為4%外，其余3篇文獻的貼現(xiàn)率均為3.5%；④成本組成分析結(jié)果顯示，在總成本中藥品費用占比最大，達格列凈組的藥品費用占比高于磺脲類降糖藥組和DPP-4抑制劑組，達格列凈組患者糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及不良反應治療費用占比均低于磺脲類降糖藥組和DPP-4抑制劑組。

2.3.4 健康產(chǎn)出 納入的4篇文獻均采用CDM模型，其健康產(chǎn)出指標為質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），CDM模型中各健康狀態(tài)的效用值是采用歐洲五維健康量表（EQ-5D）對英國糖尿病前瞻性研究中的研究人群評估計算出來的。納入研究的健康產(chǎn)出貼現(xiàn)率與成本貼現(xiàn)率相同，研究結(jié)果均顯示，達格列凈健康產(chǎn)出值高于磺脲類降糖藥組和DPP-4抑制劑組。

2.3.5 藥物經(jīng)濟學評價結(jié)果 納入的4篇文獻結(jié)果均顯示，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍的經(jīng)濟性優(yōu)于磺脲類降糖藥或DDP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍；成本-效果長期評價結(jié)果顯示，達格列凈組的ICER均低于各研究中的意愿支付閾值。納入研究的藥物經(jīng)濟學評價結(jié)果見表5。

2.4 敏感性分析

納入的4篇文獻均對結(jié)果的不確定性進行了單因素和概率敏感性分析，主要涉及HbA1c、體質(zhì)量、BMI值、2型糖尿病并發(fā)癥效用值、成本、HbA1c閾值及貼現(xiàn)率等參數(shù)。4篇文獻的敏感性分析結(jié)果均顯示，增量成本對參數(shù)變化不敏感，增量QALY主要對體質(zhì)量、BMI值和HbA1c閾值變化敏感，ICER隨BMI值的增加而減少，隨 HbA1c閾值降低而降低；Tzanetakos C 等[10]關(guān)于達格列凈對比DPP-4抑制劑研究中增量QALY還對HbA1c閾值變化敏感，ICER隨著HbA1c閾值的增加而減少。雖然ICER會隨著關(guān)鍵性參數(shù)的改變而變化，但其值始終低于各國的意愿支付閾值，不影響成本-效果分析的結(jié)論。概率敏感性分析結(jié)果顯示，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍有85%[12]或79.7%[10]的概率比DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍更具有經(jīng)濟性，有100%[10，15]或99%[14]的概率比磺脲類降糖藥聯(lián)合二甲雙胍更具有經(jīng)濟性。

3 討論

經(jīng)濟學研究顯示，對比磺脲類降糖藥或DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床效果和治療成本均高，但綜合成本和效果來看，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍具有更好的經(jīng)濟性。達格列凈組的藥品費用占比高于磺脲類降糖藥組和DPP-4抑制劑組，而糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及不良反應治療費用占比低于磺脲類降糖藥組和DPP-4抑制劑組，如果達格列凈的藥品價格降低，那達格列凈將更具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。 納入的4篇文獻，患者均為單用二甲雙胍控制血糖不佳者，各研究的評價方法、研究模型、評價指標均相同，成本及健康產(chǎn)出的估算相似，均基于文獻報道，所以研究間具有較好的一致性。但達格列凈對比磺脲類降糖藥的經(jīng)濟學研究是基于同一個RCT，當研究基于其他RCT或Meta分析時，可能得出不一樣的結(jié)論。且納入文獻數(shù)目較少，僅提示當與二甲雙胍聯(lián)用時達格列凈經(jīng)濟性可能優(yōu)于磺脲類降糖藥，仍需更多經(jīng)濟學研究作為證據(jù)支持；因缺乏達格列凈聯(lián)合二甲雙胍與DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍直接比較的臨床RCT，納入文獻僅是基于網(wǎng)狀Meta分析間接比較的臨床結(jié)果，可能導致經(jīng)濟學研究結(jié)果偏離實際，所以研究結(jié)果有待進一步驗證。納入的4篇文獻中只有Tzanetakos C 等[10]在模型假設(shè)中設(shè)定達格列凈組體質(zhì)量減輕維持4年，其余3篇均設(shè)定為2年，而研究顯示達格列凈減輕體質(zhì)量至少可以維持4年[16]，由此可以看出，納入的3篇文獻[12，14-15]體質(zhì)量減輕相關(guān)的益處可能被低估而導致研究結(jié)果過于保守。

雖然本研究對當前可獲得的經(jīng)濟學研究進行了系統(tǒng)檢索、評價和分析，但仍存在以下研究局限：（1）因數(shù)據(jù)庫可及性限制，可能遺漏相關(guān)研究而導致結(jié)果存在一定偏倚。（2）目前我國沒有達格列凈相關(guān)的經(jīng)濟學研究，所以本系統(tǒng)評價只納入了國外的經(jīng)濟學研究，研究數(shù)較少且涉及的都是歐洲國家，而各國糖尿病及并發(fā)癥的發(fā)病率、藥品價格、醫(yī)療水平、衛(wèi)生及醫(yī)保政策的不一導致研究結(jié)果可能與我國實際情況不完全符合。

本研究結(jié)果顯示 ，達格列凈相比磺脲類降糖藥或DDP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍成本和健康產(chǎn)出均較高，ICER低于各國意愿支付閾值，提示達格列凈聯(lián)合二甲雙胍的經(jīng)濟性更優(yōu)。因各國醫(yī)療衛(wèi)生水平、醫(yī)療保險政策及意愿支付閾值等都存在一定差異，研究結(jié)果僅為我國提供參考，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍在我國醫(yī)療衛(wèi)生體系下的經(jīng)濟性高低尚待進一步研究。建議以我國人群作為研究對象開展達格列凈相關(guān)的RCT研究，并基于此進行藥物經(jīng)濟學評價，為今后我國糖尿病臨床用藥提供經(jīng)濟學依據(jù)。

參考文獻

[ 1 ] OGURTSOVA K，DA RFJ，HUANG Y，et al. IDF diabetes atlas：global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040[J]. Diabetes Res Clin Pract，2017.DOI：10.1016/j.diabres.2017.03.024.

[ 2 ] XU Y，WANG L，HE J，et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J]. JAMA，2013，310（9）：948- 959.

[ 3 ] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（10）：447-498.

[ 4 ] MENG W，ELLSWORTH BA，Nirschl AA，et al. Discovery of dapagliflozin：a potent，selective renal sodium-dependent glucose cotransporter 2 （SGLT2） inhibitor for the treatment of type 2 diabetes[J]. J Med Chem，2008，51（5）：1145-1149.

[ 5 ] QASEEM A，BARRY MJ，Humphrey LL，et al. Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus：a clinical practice guideline update from the american college of physicians[J]. Ann Intern Med，2017，166（4）：279-290.

[ 6 ] ASCHNER P. New IDF clinical practice recommendations for managing type 2 diabetes in primary care[J]. Diabetes Res Clin Pract，2017.DOI：10.1016/j.diabres.2017.09.002.

[ 7 ] CHAMBERLAIN JJ，HERMAN WH，LEAL S，et al. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes：synopsis of the 2017 American diabetes association standards of medical care in diabetes[J]. Ann Intern Med，2017，166（8）：572- 578.

[ 8 ] BARNETT AH，ORME ME，F(xiàn)ENICI P，et al. Systematic review and network meta-analysis to compare dapagliflozin with other diabetes medications in combination with metformin for adults with type 2 diabetes[J]. Inter Med J，2014.DOI：10.4172/2165-8048.

[ 9 ] PAPAIOANNOU D，RAFIA R，RATHBONE J，et al. Rit- uximab for the first-line treatment of stage Ⅲ-Ⅳ follicular lymphoma：a systematic review and economic evaluation[J]. Health Technol Assess，2012，16（37）：1-253.

[10] TZANETAKOS C，TENTOLOURIS N，KOURLABA G，et al. Cost-effectiveness of dapagliflozin as add-on to metformin for the treatment of type 2 diabetes mellitus in Greece[J]. Clin Drug Investig，2016，36（8）：649-659.

[11] NAUCK MA，PRATO SD，MEIER JJ，et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin：a randomized，52-week，double-blind，active-controlled noninferiority trial[J]. Diabetes Care，2011，34（9）：2015-2022.

[12] CHAROKOPOU M，MCEWAN P，LISTER S，et al. Cost- effectiveness of dapagliflozin versus DPP-4 inhibitors as an add-on to metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus from a UK healthcare system perspective[J]. BMC Health Serv Res，2015. DOI：10.1186/s12913-015- 1139-y.

[13] GORING S，HAWKINS N，WYGANT G，et al. Dapagliflozin compared with other oral anti-diabetes treatments when added to metformin monotherapy：a systematic review and network meta-analysis[J]. Diabetes Obes and Metab，2014，16（5）：433-442.

[14] SABALE U，EKMAN M，GRANSTROM O，et al. Cost- effectiveness of dapagliflozin （Forxiga?） added to metformin compared with sulfonylurea added to metformin in type 2 diabetes in the Nordic countries[J]. Prim Care Diabetes，2015，9（1）：39-47.

[15] CHAROKOPOU M，MCEWAN P，LISTER S，et al. The cost-effectiveness of dapagliflozin versus sulfonylurea as an add-on to metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Diabet Med，2015，32（7）：890-898.

[16] LANGKILDE A，NAUCK M，PRATO SD，et al. Durability of dapagliflozin vs. glipizide as add-on therapies in T2DM inadequately controlled on metformin：4-year data[J]. Diabetologia，2013.DOI：10.1007/s00125-013-3012-z.

（收稿日期：2017-12-19 修回日期：2018-03-14）

（編輯：鄒麗娟）