郭志娟，曹 琰，胡 博，賈迎春，邱雪梅

慢性腎衰竭是各型慢性腎臟病持續(xù)進(jìn)展的最終結(jié)局，而血液凈化治療是尿毒癥患者進(jìn)行腎臟替代并維持生命的主要方式。但是，血液凈化治療會(huì)產(chǎn)生一系列的并發(fā)癥。其中，骨代謝，例如骨礦化異常尤其值得關(guān)注[1, 2]。隨著血液凈化技術(shù)的不斷發(fā)展，患者的預(yù)期壽命顯著提高，血液凈化所帶來(lái)的并發(fā)癥問(wèn)題更加突顯，骨礦化和代謝紊亂將會(huì)成為嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的并發(fā)癥之一[3]。不同的血液凈化方式對(duì)血液中不同分子量物質(zhì)的清除能力不同，進(jìn)而對(duì)骨代謝產(chǎn)生的影響也不同。本文旨在探討目前臨床上廣泛使用的幾種血液凈化方式對(duì)尿毒癥患者骨代謝的影響，以期為尿毒癥患者選擇最佳的血液凈化方式。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2016-01至2016-12在武警總醫(yī)院腎內(nèi)科血液透析中心進(jìn)行維持性血液透析治療的尿毒癥患者105例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)透析齡大于3個(gè)月且病情穩(wěn)定，預(yù)期生存壽命大于1年；(2)能堅(jiān)持采用固定模式進(jìn)行透析。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)試驗(yàn)開(kāi)始前曾被診斷為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、骨腫瘤等可能影響鈣磷代謝的疾?。?2)年齡大于70周歲或者透析齡超過(guò)3年的患者；(3)不能合作完成骨密度檢測(cè)和抽血化驗(yàn)的患者。本研究經(jīng)武警總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有納入研究的患者均自愿參與并在試驗(yàn)前簽署知情同意書(shū)。

將105例患者隨機(jī)分成3組：血液透析組(hemodialysis, HD)；血液透析+血液透析濾過(guò)組(hemodialysis plus hemodiafiltration, HF)和血液透析+血液灌流組(hemodialysis plus hemoperfusion, HP)，每組35例。105例患者的原發(fā)病為39例慢性腎小球腎炎，31例糖尿病腎病，24例高血壓腎病，11例其他原因?qū)е碌慕K末期腎病。

1.2 血液凈化方式 所有納入試驗(yàn)的患者首先進(jìn)行為期8周的洗脫，期間每周進(jìn)行3次血液透析治療。試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)HD組繼續(xù)使用每周3次的血液透析治療，HF組改為每周進(jìn)行2次血液透析+1次血液透析濾過(guò)治療，HP組患者改為每周進(jìn)行2次血液透析+1次血液灌流治療。血液透析：血流量設(shè)定為患者公斤體重的4倍(200-300 ml/min)，透析液流量為500 ml/min，透析鈣濃度為1.5 mmol/L，透析時(shí)間設(shè)定為4 h。血液透析濾過(guò)：血流量設(shè)定為患者公斤體重的4倍(200～300 ml/min)，透析液流量為500 ml/min，透析鈣濃度為1.5 mmol/L，置換液流量為5 L/h，濾過(guò)時(shí)間設(shè)定為4 h。血液灌流：將灌流器串聯(lián)于透析機(jī)前，進(jìn)行灌流治療3 h(血流量為180-220 ml/min)后取下灌流器，繼續(xù)行透析治療1 h。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)與試驗(yàn)結(jié)束時(shí)(治療8個(gè)月后)抽取患者的空腹靜脈血進(jìn)行血液學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)包括：血鈣(Ca)，血磷(P)(7600-020 型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，日本日立株式會(huì)社)；甲狀旁腺激素(parathyroid, iPTH)(放射免疫試劑盒檢測(cè)，德國(guó)拜爾公司)；beta-Ⅰ型膠原羧基末端肽(beta-type Ⅰ collagen terminal peptide, beta-CTX)，Ⅰ型前膠原氨基末端肽(type Ⅰ procollagen amino-terminal peptide, PINP)(Elecsys 2010型免疫分析儀檢測(cè)，美國(guó)羅氏公司)；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor23, FGF 23)(ELISA試劑盒檢測(cè)，美國(guó)R&D System)。

分別于試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)和試驗(yàn)結(jié)束時(shí)測(cè)量患者的跟骨骨密度(因糖尿病足截肢的患者除外)，依據(jù)T值判斷是否為骨質(zhì)疏松癥患者：T≤-2.5為骨質(zhì)疏松；-2.5

分別于試驗(yàn)開(kāi)始前和試驗(yàn)結(jié)束時(shí)測(cè)量患者的脈搏波傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity, PWV)?；颊呷⊙雠P位，儀器(VP-1000，日本Colin株式會(huì)社)自動(dòng)測(cè)量并記錄患者上臂至腳踝之間的PWV，取患者平穩(wěn)狀態(tài)下3次測(cè)量的平均值記為該患者的PWV。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 各組患者一般情況比較(表1)，各組患者的年齡、性別、透析齡、體重和原發(fā)病所占的比例等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)分組均衡性良好，具有可比性。

指標(biāo)HD組HF組HP組年齡 (歲)58.6±10.152.4±9.055.7±12.4性別 (男/女)19/1620/1518/17透析齡 (月)18.9±10.517.5±9.720.4±13.1體重 (kg)65.1±9.861.2±7.360.7±10.3原發(fā)病(例數(shù)) 慢性腎小球腎炎141510 糖尿病腎病10912 高血壓腎病798 其他原因?qū)е碌?終末期腎病425

2.2 不同血液凈化方式對(duì)骨代謝的影響 與HD組相比，HF組和HP組的血磷水平顯著降低(P<0.05)；HF組和HP組的FGF23水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HP組的beta-CTX水平顯著下降(P<0.05)。與HF組相比，HP組iPTH水平和beta-CTX水平顯著下降(P<0.05，表2)。

同一組別內(nèi)，與試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)相比，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)HD組的血磷和iPTH水平上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HF組的FGF23水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HP組的iPTH、FGF23、beta-CTX水平下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

HD組治療前治療8個(gè)月后HF組治療前治療8個(gè)月后HP組治療前治療8個(gè)月后Ca (mmol/L)2.31±0.382.26±0.322.28±0.312.26±0.292.17±0.242.29±0.33 P (mmol/L)2.27±0.542.73±0.83③2.31±0.712.34±0.38①2.36±0.532.17±0.62①iPTH (pg/ml)438.7±41.0453.2±44.2③464.2±43.1455.3±37.6458.3±49.2370.9±35.5①②③FGF23 (ng/ml)452.8±90.1458.9±99.7450.7±88.6410.3±99.5①③459.9±76.1408.7±89.9①③beta-CTX (ng/ml)2.77±1.622.88±1.342.69±1.772.65±1.312.74±1.262.01±1.34①②③PINP (ng/ml)151.3±50.2163.3±43.7 152.2±37.6148.8±40.7157.9±31.2146.6±36.7

注：與HD組比較，①P<0.05，與HF組比較，②P<0.05，與試驗(yàn)前比較，③P<0.05。Ca，血鈣。P，血磷。iPTH，甲狀旁腺激素。FGF23，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23。beta-CTX，beta-Ⅰ型膠原羧基末端肽。PINP，Ⅰ型前膠原氨基末端肽。HD組：血液透析組，HF組：血液透析+血液透析濾過(guò)組，HP組：血液透析+血液灌流組

2.3 不同血液凈化方式對(duì)骨質(zhì)疏松癥患病率的影響 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，HD組患者的骨質(zhì)疏松癥患病率呈上升的趨勢(shì)[(8/34)vs(9/34)]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HF組患者的骨質(zhì)疏松癥患病率無(wú)變化[(7/35)vs(7/35)]。HD組患者的骨質(zhì)疏松癥患病率呈下降的趨勢(shì)[(8/35)vs(6/35)]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 不同血液凈化方式對(duì)PWV的影響 如圖1所示，試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，各組PWV差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，各組患者的PWV均有所上升，其中HD組[(650±54)vs(519±32) cm/s]和HF組[(590±29)vs(515±47) cm/s]與試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而HP組患者的PWV顯著低于HD組[(650±54)vs(530±51) cm/s]和HF組[(590±29)vs(530±51) cm/s](P<0.05)，與試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 不同血液凈化方式對(duì)PWV的影響

*表示同一時(shí)間與HD組比較P<0.05，#表示同一時(shí)間與HF組比較P<0.05，$表示同一組別內(nèi)試驗(yàn)前后比較P<0.05。HD：血液透析組，HF：血液透析+血液透析濾過(guò)組，HP：血液透析+血液灌流組

3 討 論

本研究探討了單純血液透析，血液透析+血液透析濾過(guò)和血液透析+血液灌流對(duì)維持性血液透析患者骨代謝的影響。研究結(jié)果表明，血液透析+血液透析濾過(guò)和血液透析+血液灌流改善患者骨代謝的效果優(yōu)于單純進(jìn)行血液透析的尿毒癥患者，而血液透析+血液灌流的作用效果更加明顯。

隨著腎功能的衰竭，尿磷排除減少，因此血磷濃度開(kāi)始升高。過(guò)高的磷會(huì)與鈣結(jié)合成磷酸鈣繼而沉積于軟組織引起異位鈣化(例如沉積于血管，可引起血管鈣化)，并促使血鈣濃度降低[4, 5]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，單純血液透析患者的血磷濃度上升得最多，而血液透析+血液透析濾過(guò)和血液透析+血液灌流均可明顯抑制血磷上升，其中血液透析+血液灌流的抑制效果更加明顯。PWV的升高對(duì)維持性血液透析患者發(fā)生骨質(zhì)疏松有提示作用[6]，因此，本研究使用PWV評(píng)價(jià)了各組患者動(dòng)脈的硬化程度。研究結(jié)果表明，血液透析+血液透析濾過(guò)和血液透析+血液灌流患者的PWV顯著低于單純血液透析患者，其中血液透析+血液灌流預(yù)防PWV上升的效果更明顯，提示聯(lián)合血液灌流對(duì)保持動(dòng)脈彈性有益。 而各組患者試驗(yàn)前后的血鈣濃度差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然透析鈣的作用會(huì)使血鈣暫時(shí)升高，但是有研究證據(jù)顯示透析鈣對(duì)維持性血液透析患者的骨代謝指標(biāo)無(wú)顯著影響[7]，我們認(rèn)為這可能是由于尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)促使血鈣代償性升高導(dǎo)致的。

鈣磷代謝異常刺激FGF23分泌，進(jìn)而引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，促使iPTH分泌增多，iPTH的異常分泌導(dǎo)致體內(nèi)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞活性失衡，引起高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松[8-10]。本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，單純血液透析患者體內(nèi)iPTH和FGF23的水平呈上升趨勢(shì)；而血液透析+血液濾過(guò)和血液透析+血液灌流患者的iPTH和FGF23水平均有所下降。其中，血液透析+血液灌流患者下降得更明顯。骨基質(zhì)的有機(jī)成分含量最多的是I型膠原(占90%以上)，當(dāng)骨質(zhì)吸收溶解時(shí)，Ⅰ型膠原被降解成小片段，beta-CTX是被廣泛應(yīng)用的I型膠原標(biāo)志物，反應(yīng)破骨細(xì)胞的活性。PINP是成骨細(xì)胞合成Ⅰ型膠原時(shí)的一種附產(chǎn)物，反應(yīng)成骨細(xì)胞的活性[11, 12]。繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)時(shí)，成骨活性與破骨活性均增高，但破骨活性高于成骨活性。本研究發(fā)現(xiàn)，單純血液透析患者血中beta-CTX和PINP呈上升趨勢(shì)，而血液透析+血液透析濾過(guò)和血液透析+血液灌流均可不同程度地預(yù)防beta-CTX和PINP上升，而血液透析+血液灌流預(yù)防beta-CTX上升的效果更明顯。

尿毒癥毒素可分為小分子毒素(分子量≤500 Da)，中分子毒素(500 Da<分子量≤5000 Da)和大分子毒素(分子量>5000 Da)。不同的血液凈化方式對(duì)不同分子量毒素的清除能力有所不同。雖然磷的相對(duì)分子量很小，但血液中的磷多以結(jié)合態(tài)存在，與蛋白質(zhì)形成磷蛋白復(fù)合物成為中、大分子物質(zhì)。iPTH是最常見(jiàn)的中分子物質(zhì)，beta-CTX和FGF23也屬于中分子物質(zhì)，而PINP則屬于大分子物質(zhì)。單純的血液透析對(duì)中、大分子毒素的清除作用有限。血液濾過(guò)利用生物膜的對(duì)流和彌散作用，可以有效清除中分子毒素。本研究的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合血液濾過(guò)可以有效清除FGF23。而血液灌流利用特異性和非特異性吸附作用，能有效清除中、大分子毒素。本研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，聯(lián)合血液灌流對(duì)血磷和iPTH的清除效果最好。

雖然本研究的結(jié)果顯示，聯(lián)合血液灌流對(duì)血磷和iPTH的清除效果最好，但是本研究未發(fā)現(xiàn)這幾種血液凈化方式對(duì)骨質(zhì)疏松的患病率產(chǎn)生明顯的影響。這可能與本研究觀察時(shí)間較短，樣本量較小有關(guān)。因此，不同的血液凈化方式對(duì)維持性血液透析患者骨代謝的遠(yuǎn)期作用值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合血液透析濾過(guò)，特別是聯(lián)合血液灌流較單純地進(jìn)行血液透析，對(duì)改善維持性血液透析患者骨代謝的效果更明顯。