黃國永 王海虹 鄭加永 汪海 潘豪杰 董葉

325000 溫州市中心血站（黃國永）；溫州市人民醫(yī)院（王海虹、鄭加永、汪海、潘豪杰、董葉）

妊娠是婦女的一段特殊生理過程，由于胎兒生長發(fā)育的需求以及分娩等原因,引起母體一系列生理變化。隨著孕周的增加，體內(nèi)凝血、抗凝血系統(tǒng)及纖溶功能等均會發(fā)生不同程度的改變，使機體處于一種生理性高凝狀態(tài)[1]。筆者通過測定不同孕期的健康孕婦纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、纖維蛋白單體（fibrin monomer，F(xiàn)M）和血漿D－二聚體水平，以及檢測血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）和凝血酶時間（TT），探討上述檢測指標在妊娠過程中的變化規(guī)律，為臨床及時監(jiān)控孕婦凝血和纖溶功能的變化，預防妊娠并發(fā)癥的發(fā)生提供實驗室依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016年1月至2017年4月在溫州市人民醫(yī)院做常規(guī)產(chǎn)前監(jiān)督檢查的正常妊娠婦女124例，年齡 21～38（28.3±4.4）歲；既往無心、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病史，入組前6個月及研究期間未服用任何藥物。每例孕婦分別在早、中、晚（早期：12～15周、中期：22～25周、晚期：35～40周）不同孕期來溫州市人民醫(yī)院做產(chǎn)前常規(guī)檢查時采集血液進行檢測。選取同期體檢健康女性100 例作為正常對照組，年齡 20～40（29.1±5.2）歲；均為來溫州市人民醫(yī)院健康體檢人員，無心、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病既往史，未服用任何藥物，體格檢查及肝腎功能檢查均正常。本研究均征得孕婦本人同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 分別采集不同時期妊娠組及非孕組清晨空腹狀態(tài)下靜脈血，并置于2.7ml含0.109mol/L枸櫞酸鈉抗凝劑的真空采血管中（美國BD公司產(chǎn)品），立刻輕輕顛倒混勻，隨后1 500g離心10min，分離上清液得乏血小板血漿（platelet poor plasma，PPP），并及時上機檢測，整個檢測過程在2h內(nèi)完成。FIB檢測采用Clauss方法，D-二聚體和FM檢測采用免疫比濁法，PT、APTT、TT檢測采用一期凝固法。上述項目均使用法國STAGO-STAR自動血凝儀進行檢測,配套試劑為法國STAGO公司產(chǎn)品，所有實驗操作步驟均嚴格按照儀器和試劑說明書進行，質控品隨樣本一起檢測。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，多組間比較采用方差分析，兩兩正態(tài)分布的比較方差齊者采用Student Newman Keuls檢驗，方差不齊者采用Tamhane’s檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

與非孕組比較，早孕期時FIB、FM和D-二聚體水平即表現(xiàn)為明顯增高，中、晚孕期時FIB、FM和D-二聚體水平持續(xù)升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；與早孕期比較，PT、APTT和TT在中、晚孕期開始出現(xiàn)顯著降低（P＜0.01）。3組不同孕期組間的FM和D-二聚體指標差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01），呈逐漸增加趨勢。見表1。

表1 不同孕期與非孕組F IB、FM、D-二聚體、P T、A P TT及TT的比較

3 討論

妊娠是一種特殊的生理狀態(tài)，為適應妊娠、分娩過程，機體在止凝血的各個方面進行了適應性調節(jié)，凝血與纖溶活性均有增強，保持在高水平的動態(tài)平衡狀態(tài)[2]。妊娠后機體出凝血功能將發(fā)生一系列生理性改變；而當病理性妊娠，如妊娠期高血壓發(fā)生時，亦可導致出凝血狀態(tài)發(fā)生病理性改變，為了識別正常妊娠和病理妊娠，首先要全面了解正常妊娠過程的出凝血狀態(tài)變化。在正常妊娠過程中，于妊娠中期開始，體內(nèi)多種凝血因子的水平逐漸升高，抗凝系統(tǒng)功能相對降低，表現(xiàn)出高凝狀態(tài)。隨著孕期的延長，孕婦凝血機制呈逐漸增強的狀態(tài)，至產(chǎn)褥期達高峰，之后再逐漸恢復正常。

PT、APTT和TT是臨床上常用的用于監(jiān)測機體凝血狀態(tài)的指標，當凝血系統(tǒng)發(fā)生異常變化時可出現(xiàn)結果異常，但對于高凝狀態(tài)的鑒別則缺乏一定的敏感性；對于妊娠期凝血指標變化的監(jiān)測長期以來一直受到研究者關注，肖歡等[3]對妊娠期血栓前狀態(tài)孕婦凝血功能的變化進行了分析，經(jīng)比較血栓前狀態(tài)組和正常妊娠組的PT、TT、FBG差異無統(tǒng)計學意義。張弘等[4]對不同孕期的健康孕婦常規(guī)凝血功能（PT、APTT、FIB）進行了檢測，其中兩項結果在本研究中得到證實，即PT、APTT以及新增的TT指標在妊娠中晚期才開始出現(xiàn)變化，而孕早期沒有變化，這就不能適應對妊娠全過程中高凝狀態(tài)是否異常的檢測要求。因此，尋找一組能全面地反應妊娠期凝血狀態(tài)變化的實驗室指標及其臨床意義為本研究的目的所在。

FIB是一種糖基化蛋白，由3條多肽鏈組成，即Aα、Bβ、γ鏈，其中以β鏈的作用最為關鍵。在止血與血栓形成過程中，凝血酶水解FIB形成FM，后者聯(lián)接為纖維蛋白；同時凝血酶活化凝血因子，使纖維蛋白交聯(lián)。D-二聚體是由于交聯(lián)的纖維蛋白在纖溶酶作用下產(chǎn)生的一種纖維蛋白降解產(chǎn)物，在這一系列過程中，F(xiàn)M產(chǎn)生最早，血液中FM增多提示凝血系統(tǒng)被活化，為凝血活化的分子標志物，被視為血栓前分子標志物；D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白被降解產(chǎn)生的特異性物質，被視為血栓后分子標志物[5]，其檢測結果可用于深靜脈血栓形成的預警指標[6]。許多學者認為，F(xiàn)IB基因多態(tài)性可引起血漿FIB升高，是易栓癥疾病的獨立危險因素[7]。妊娠期FIB升高，既是保護性生理變化，又與某些病理性產(chǎn)科疾病有一定聯(lián)系。有報道，高濃度的FIB在短時間內(nèi)可以刺激內(nèi)皮細胞分泌纖溶酶原激活劑抑制物-1，導致纖溶活性下降，促進血栓形成，宮腔閉塞[8]。本研究結果顯示，在妊娠早期時FIB、FM和D-二聚體的血漿水平即明顯增加，并隨孕期的增長，呈逐漸增加趨勢，且FM水平變化趨勢較D-二聚體和FIB更為明顯；FIB水平在各孕期不同階段之間比較無統(tǒng)計學差異，但各孕期分別與非孕組比較差異有統(tǒng)計學意義；而FM水平在晚孕組和中孕組分別與早孕組比較以及晚孕組和中孕組之間比較差異有統(tǒng)計學意義；D-二聚體結果中孕組與早孕組比較以及晚孕組與中孕組比較差異無統(tǒng)計學意義，但晚孕組與早孕組D-二聚體結果比較有統(tǒng)計學差異。D-二聚體、FM水平增高提示機體內(nèi)存在凝血系統(tǒng)激活，發(fā)生交聯(lián)纖維蛋白形成并溶解的過程。而常規(guī)的凝血時間檢測項目PT、APTT和TT在早孕期無明顯改變，僅在中、晚孕期與非孕組呈現(xiàn)顯著性變化，但是并沒有隨著孕期增加程逐漸遞減趨勢。

綜上所述，F(xiàn)IB、FM和D-二聚體血漿濃度不僅在正常妊娠的早孕期即發(fā)生了變化，而且隨著孕期的增加其濃度呈遞增的狀態(tài)，因此，在早孕期就開展FIB、FM和D-二聚體的監(jiān)測進行早期評估孕婦凝血狀態(tài)，有助于發(fā)現(xiàn)病理性妊娠彌漫性血管內(nèi)凝血,但需要建立適合不同孕期的FIB、FM及D-二聚體的參考臨界值，并獲得更多的病理性妊娠時的實驗室數(shù)據(jù)。