Erika von Mutius, MD

翻譯：姜楠楠 審校：向 莉 國家兒童醫(yī)學中心 北京兒童醫(yī)院過敏反應科

生活在美國低收入城區(qū)的兒童哮喘和反復喘息的發(fā)病率非常高[1]，然而，并不是所有學齡前的喘息患兒均進展為慢性哮喘，大部分患兒3～4歲時癥狀會得到緩解，這稱為一過性喘息[2]。但是目前尚無有效的生物學標志物可對一過性喘息和哮喘進行區(qū)分，只有待患兒4～7歲時根據(jù)疾病的進程才能得出一個正確的后驗分類。

所有的保護性或危險性暴露因素均在疾病發(fā)生前對患者產(chǎn)生影響，流行病學研究顯示，這種時序性關聯(lián)是Bradford Hill規(guī)則中一條因果推斷原則。因此越來越多的前瞻性隊列研究關注于早期生活暴露與兒童哮喘及變態(tài)反應性疾病發(fā)生的相關性，對研究對象從孕期隨訪至學齡期直至此后。O’Connor等[3]發(fā)表了關于城市環(huán)境與兒童哮喘的隊列研究(Urban Environment and Childhood Asthma ,URECA) 論文，該研究納入442例從出生即居住在美國巴爾的摩、波士頓、紐約、圣路易斯市且其父母親有哮喘和變態(tài)反應性疾病病史的嬰幼兒進行觀察，隨訪至7歲。

URECA研究為一項隊列研究，設計非常嚴謹，對納入對象的健康狀況進行定期的和細致的評估，共隨訪7年，其中每3個月對父母進行問卷調(diào)查一次，對患兒自1歲開始每年訪視一次。檢測指標為客觀指標，對父母的報告加以補充和驗證。觀察對象7歲時患哮喘的診斷標準包括臨床癥狀、藥物應用情況、基線情況和支氣管舒張劑應用后的肺功能評估。通過定期變應原皮膚試驗和特異性IgE檢測進行致敏狀態(tài)評估，評估的變應原譜廣泛。

該研究詳盡細致地評估了嬰幼兒期的暴露因素。通過壓力知覺量表、愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表及其他壓力相關因素(如居住環(huán)境、暴力、經(jīng)濟困難)對孕期母親的壓力進行評估。通過臍帶血中可替寧水平測定判斷被動吸煙的程度，并對14 d空氣中尼古丁含量和NO2水平進行測定以評估室內(nèi)暴露因素。患兒3歲之前，多次收集其床上和地板的粉塵用于屋塵螨(Der p1)、蟑螂(Bla g1)、鼠(Mus m1)、貓(Fel d1)、狗(Can f1)變應原水平的檢測，收集室內(nèi)的塵土樣本用于內(nèi)毒素和麥角固醇的檢測，其為革蘭陰性細菌和真菌的細胞壁成分。在患兒3月齡時對采集的塵土樣本用不依賴培養(yǎng)的微生物組分析方法，通過16S rRNA測序確定微生物組群。

該研究收集的兒童樣本人群特征及其在城市環(huán)境的室內(nèi)暴露因素分析充分且完整，故其結果證實了很多已知的與哮喘相關的環(huán)境危險因素，如被動吸煙、3歲以內(nèi)的頻繁感冒以及母親壓力較大等，該研究新的發(fā)現(xiàn)在于患兒出生后3年之內(nèi)暴露于蟑螂、貓和鼠變應原的水平與哮喘的發(fā)生之間呈負相關。盡管這些變應原與細菌暴露水平呈現(xiàn)明顯的相關性，但是其中微生物的保護作用微乎其微(圖1)。室內(nèi)灰塵中大量不同類型的細菌豐度與哮喘的發(fā)病相關，而哮喘的發(fā)病并不依賴于變應原水平。某些類型的細菌是哮喘發(fā)生的危險因素，如葡萄球菌、嗜血桿菌屬、棒狀桿菌及其他鞘氨醇單胞菌屬；而非哮喘兒童家中采集的灰塵中庫克菌屬、差異球菌屬、雙歧桿菌屬和不動細菌屬為優(yōu)勢菌，這些微生物信號僅在單一細菌類群研究中可見，但細菌多樣性、內(nèi)毒素或麥角固醇水平與哮喘發(fā)病無明確相關性。

這項研究結果之所以引起關注，在于此前Morgan 等[4]的研究顯示在城市環(huán)境中，變應原暴露尤其是戶塵螨、貓毛、老鼠和 蟑螂增加了變態(tài)反應性疾病和哮喘的發(fā)病風險，這些發(fā)現(xiàn)同時也推動了兩項關于哮喘高風險人群塵螨變應原回避的隨機對照試驗，試驗將高風險人群隨機分為嚴格塵螨回避組和正常對照組[5-6]，兩項研究均發(fā)現(xiàn)生命早期進行塵螨回避組患兒雖然可使塵螨暴露水平分別減少61%和97.6%，但并未能夠預防哮喘的發(fā)生。相反，變應原避免措施與特應性皮炎的發(fā)病風險增高相關(澳大利亞研究)[5]，也與變應原致敏相關(曼徹斯特研究)[7]。因此，在兒童早期階段減少環(huán)境變應原的暴露或許不僅不能獲益，反而增加了致病風險。

圖1URECA出生隊列研究提示，圍產(chǎn)期危險因素，如母親壓力和孕期吸煙等增加學齡期兒童哮喘患病風險；相反，特定細菌及變應原的暴露，如鼠、貓及蟑螂相關變應原的早期暴露對哮喘發(fā)病有保護作用；與早期農(nóng)場研究一致，動物和微生物的生物多樣性暴露在變態(tài)反應性疾病的發(fā)生過程中或許發(fā)揮重要作用

在URECA隊列研究中變應原暴露對患者的保護機制尚不明確。蟑螂、鼠、貓這些動物不僅提供了自身變應原組分，還將外界環(huán)境中的一些變應原成分攜帶到家中。蟑螂相關變應原暴露的保護機制一定程度上可以用雙歧桿菌和缺陷短波單胞菌的保護效應解釋。

關于食物變應原的作用研究顯示，食物暴露途徑對于致敏而言是至關重要的。年幼兒經(jīng)口攝入食物變應原可以誘導耐受，然而變應原經(jīng)破損的皮膚(如濕疹)滲透入體內(nèi)則可以啟動變應原致敏進程，這一現(xiàn)象在LEAP研究結果中得以證實[8]。

環(huán)境變應原暴露的途徑與強度對變態(tài)反應性疾病可能均不重要，而生物多樣性的程度在其中卻發(fā)揮著重要作用。生物多樣性假說是基于流行病學觀察，如在傳統(tǒng)乳品農(nóng)場中的動物多樣性、芬蘭農(nóng)村地區(qū)所見的植物多樣性[9]及人群暴露多樣性(多同胞家庭或高密度人群)均可降低特應性反應的發(fā)生概率。減少環(huán)境中生物多樣性可以解讀為降低人體微生物組多樣性，進而導致變態(tài)反應性和自身免疫性疾病的發(fā)生。在芬蘭農(nóng)村和阿爾卑斯地區(qū)農(nóng)場這些生物多樣性與細菌豐富程度不相關，而與魯氏不動桿菌的暴露相關[9-10]。在URECA隊列研究中，不動菌屬的暴露也是保護因素，該研究并未探討至細菌的種屬以下層面。URECA研究中未將哮喘與變應性分別進行研究，但在獨立環(huán)境的微生物組的研究中，不動菌屬的保護作用在重復研究中得到了證實。

微生物組的研究獲得的重復發(fā)現(xiàn)相當有限，故對其潛在機制仍未完全闡明。是然，暴露于特定的種屬本身可能傳輸風險或者獲益，抑或混雜的微生物暴露攜有適當?shù)某煞謺r可能更為重要，例如特定的代謝產(chǎn)物或者免疫刺激性混合物。

在URECA隊列研究中，微生物組效應的重復仍有局限性。盡管蟑螂、鼠和貓毛變應原的暴露與患兒3歲之前變應原致敏和反復喘息呈明顯的負相關，但是微生物信號是不同的?；純?歲時細菌的豐富程度與變應性呈負相關，但患者7歲時未見明顯相關性。在研究對象3歲時，普雷沃菌屬、毛螺旋菌科、瘤胃菌科細菌的暴露對特應性喘息有保護作用，但是7歲時并無明顯保護效應。這種不一致的可能原因是哮喘和變應性缺乏很好的分層、3歲患兒反復喘息和7歲兒童哮喘的不一致以及環(huán)境微生物的評估方法不同(系統(tǒng)進化微陣列和16SrRNA測序)。

盡管生物多樣性假說是個非常新的概念，但其潛在的機制仍不明確。環(huán)境的生物多樣性和人體微生物的內(nèi)在聯(lián)系或許可以解釋部分機制，而未知的生物學結構激活機體固有免疫過程可能也是原因之一。當然，這種新的假說值得進一步關注和審視。

參考文獻請見原文：

J Allergy Clin Immunol,2018, 141(4):1215-1216.

專家點評

向莉：國家兒童醫(yī)學中心北京兒童醫(yī)院過敏反應科

URECA研究(Urban Environment and Childhood Asthma ) 發(fā)起于2004年，其目標是闡明美國城市內(nèi)經(jīng)濟欠發(fā)達社區(qū)兒童哮喘高患病率的環(huán)境因素和生活方式相關因素，以探索兒童哮喘預防的新策略。

該研究采用隊列研究設計，在美國4個城市的經(jīng)濟欠發(fā)達社區(qū)對有哮喘高危因素的442例嬰兒進行了為期7年的隨訪，通過嚴謹?shù)脑O計、細致的指標分析和密切隨訪，獲取了客觀的結果和結論。早期多項基于農(nóng)場環(huán)境的研究顯示，暴露于同時存在變應原和微生物的環(huán)境可降低哮喘及變態(tài)反應性疾病的發(fā)病風險。URECA研究的地區(qū)為經(jīng)濟欠發(fā)達城市，與農(nóng)場環(huán)境相比，室外暴露因素較少，更有利于研究室內(nèi)變應原暴露與哮喘發(fā)生間的相關性。研究結果提示嬰幼兒期暴露于高水平的蟑螂、鼠、貓毛變應原環(huán)境可降低7歲時哮喘的發(fā)病風險，這些變應原與某些細菌暴露水平呈現(xiàn)明顯的相關性。1歲以內(nèi)的哮喘與非哮喘兒童所處的室內(nèi)細菌分布情況存在差異，葡萄球菌、嗜血桿菌屬、棒狀桿菌以及其他鞘氨醇單胞菌屬是哮喘發(fā)病的危險因素，而庫克菌屬、差異球菌屬、雙歧桿菌屬和不動細菌屬為哮喘發(fā)病的保護因素。該研究再次證實胎兒期母親吸煙、孕期壓力和抑郁可增加兒童哮喘的發(fā)病風險。

變應原暴露對URECA隊列研究中兒童哮喘和變態(tài)反應性疾病的保護機制尚不明確，可能的原因為蟑螂、老鼠、貓等動物不僅提供了自身變應原的有關組分，還影響室內(nèi)環(huán)境中細菌的分布，因此室內(nèi)生物多樣性對兒童哮喘或變態(tài)反應性疾病的發(fā)生呈現(xiàn)出保護效應。

生物多樣性假說的潛在機制仍不明確，環(huán)境的生物多樣性與人體微生物的內(nèi)部相互作用通過未知的機制而激活免疫系統(tǒng)可能是其原因之一。當然這種新的假說仍需要進一步關注和審視。

該研究提示，減少環(huán)境變應原的早期暴露或許不僅不能獲益，而且還有導致其他潛在變應原致病的風險。兒童哮喘的初級預防策略不應僅關注于如何降低變應原水平，早期更廣泛的接觸各種蛋白或許有利于哮喘的預防。減少孕期母親吸煙以及緩解孕期及嬰幼兒期母親的精神壓力亦有利于哮喘的預防。

向 莉主任醫(yī)師、副教授、碩士研究生導師,首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院過敏反應科主任。1994年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學,1997年進入北京兒童醫(yī)院工作,從事兒童哮喘、變態(tài)反應性疾病、兒童肺功能領域的臨床和科研工作。擅長兒童哮喘、反復呼吸道感染、慢性咳嗽、嬰幼兒反復喘息、變應性鼻炎、花粉癥、食物過敏等疾病的診療。先后在美國紐約Montifiore兒童醫(yī)院 、芝加哥Advocate Hop兒童醫(yī)院、紐約Morgan Stanley兒童醫(yī)院研修和任訪問學者。近年來主持國家自然科學基金、北京市自然科學基金、北京市教育委員會科技計劃重點項目、首都特色臨床應用研究、北京市科委科技新星計劃等多項課題,參加科技部十一五、十二五、十三五科技支撐計劃課題、北京市科技計劃課題等。在國內(nèi)外學術期刊發(fā)表論文80余篇。獲世界變態(tài)反應組織(WAO)、亞太兒科過敏呼吸和免疫學會優(yōu)秀論文獎。參編《實用兒科呼吸病學》、《諸福棠實用兒科學第八版》、《兒科疾病臨床診療規(guī)范教程》等專著。任中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會兒童過敏專委會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會變態(tài)反應醫(yī)師分會委員、北京醫(yī)師協(xié)會變態(tài)反應?？漆t(yī)師分會副會長、北京醫(yī)學會過敏變態(tài)反應學分會常委、中華醫(yī)學會變態(tài)反應學分會青年委員、中華醫(yī)學會兒科分會青年委員、全國兒科哮喘協(xié)作組副組長等多項學術兼職。